最新發現：衰老神經元會積累DNA損傷，有助改善記憶和認知能力！

麻省理工學院神經科學家發現，一種名為HDAC1的酶，對於修復與年齡有關的DNA損傷至關重要，這些DNA損傷涉及記憶和其他認知功能的基因。這種酶在阿爾茨海默氏症患者和正常衰老的成年人中通常都會減少。在一項對小鼠的研究中，研究表明：當HDAC1酶丟失時，隨著小鼠年齡的增長，一種特定類型的DNA損傷會積累起來，其研究發表在《自然通訊》期刊上。

研究還表明，可以通過一種激活HDAC1的藥物來逆轉這種損害，並改善認知功能。這項研究表明，恢復HDAC1可能對阿爾茨海默氏症患者和患有與年齡相關認知功能減退的人都有積極好處。麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所所長、這項研究的資深作者蔡立輝（音譯）說：看起來HDAC1確實是一種抗衰老分子，我認為這是一個應用非常廣泛的基礎生物學發現，因為幾乎所有的人類神經退行性疾病都只發生在衰老過程中。

DNA修復與衰老

HDAC家族中有幾個成員，它們的主要功能是修飾組蛋白-DNA纏繞在其周圍的蛋白質。這些修飾通過阻止特定DNA片段中的基因複製到RNA中來控制基因的表達。此前就有研究將HDAC1與神經元的DNA修復聯繫起來，在新研究中，研究人員探索了當HDAC1介導的修復失敗時會發生什麼。為了做到這一點，改造了小鼠，在小鼠中，可以特異性地敲除神經元和另一種類型腦細胞(稱為星形膠質細胞)中的HDAC1。

在小鼠生命的頭幾個月里，與正常小鼠相比，它們的DNA損傷水平或行為沒有明顯差異。然而，隨著老鼠年齡的增長，差異變得更加明顯。DNA損傷開始在HDAC1缺陷的小鼠身上積累，它們也失去了一些調節突觸可塑性的能力，即神經元之間連接強度的變化。缺乏HCAC1的老年小鼠在記憶和空間導航測試中也表現出損害。研究人員發現，HDAC1缺失會導致一種特殊類型的DNA損傷，稱為8-氧鳥嘌呤損傷，這是氧化性DNA損傷的標誌。

對阿爾茨海默氏症患者的研究也表明，這種類型的DNA損傷水平很高，這通常是由有害代謝副產物的積累造成。大腦清除這些副產品的能力，通常會隨著年齡的增長而減弱。一種名為OGG1的酶負責修復這種類型的氧化DNA損傷，研究人員發現，激活OGG1需要HDAC1。當HDAC1丟失時，OGG1無法打開，DNA損傷無法修復，許多對這種損傷最敏感的基因編碼離子通道，這對突觸的功能至關重要。

靶向性神經變性

此前哈佛醫學院史蒂芬·哈加蒂(Stephen

Haggarty)篩選了小分子文庫，尋找激活或抑制HDAC家族成員的潛在藥物化合物。哈加蒂也是這項新研究的作者之一。在新研究中使用了其中一種名為exifone的藥物，看看他們是否可以逆轉在缺乏HDAC1的老鼠身上看到與年齡相關的DNA損傷。研究人員使用艾司酮治療兩種不同的阿爾茨海默氏症小鼠模型，以及健康的老年小鼠。在所有情況下，都發現這種藥物降低了大腦中氧化DNA損傷的水平，並改善了小鼠的認知功能，包括記憶。

Exifone於20世紀80年代在歐洲被批准用於治療痴呆症，但後來因其對一些患者造成肝臟損傷而被下架。研究人員樂觀地認為，其他更安全的HDAC1激活藥物，可能值得尋求作為年齡相關性認知下降和阿爾茨海默病的潛在治療方法。這項研究確實將HDAC1定位為治療與年齡相關的表型，以及與神經退變相關的病理和表型的潛在新藥靶點。研究團隊的實驗室現在正在探索DNA損傷和HDAC1是否也在Tau糾結的形成中發揮作用。

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