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除了雜交水稻和青蒿素，50年前的生物還有什麼？
2021年6月13日 - 生物小編 biokiwi
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最近，因袁隆平先生的離世，55年前的雜交水稻研究被人們提及；而幾年前諾貝爾獎的頒布，也讓屠呦呦先生的青蒿素再一次被世人熟知。殊不知，在新中國成立之後的那個年代，還有一項生物學成就舉世矚目，以至於1966年諾貝爾獎得主的英國生化學家約翰·肯德魯，在訪問中國時曾表示，這是（當時）英國最知名的中國科學成就
。
而這一切，都要從1965年9月17日， 那個普普通通的星期五說起。
那一天，年輕的科學家們早早來到了上海市嶽陽路320號——中國科學院上海生物化學研究所的實驗室裏，杜雨蒼、龔嶽亭等人緊張地圍著一個操作台，觀察著桌上的小白鼠。
這只小白鼠剛剛完成注射，注射進它體內的，是來自上海生化所和北京大學的三個研究團隊、二十多位科學家，耗時七年合成的牛胰島素結晶
。過去歐美科學家合成的胰島素結晶，進入小鼠體內後都毫無反應，起不到原有的效果。
此時，完成胰島素A鏈和B鏈重組的科學家鄒承魯坐在隔壁房間，焦急地等待著實驗的結果。
成敗在此一舉。
七年努力舉世矚目
七年前，也就是1958年，新中國成立的第九個年頭，為了響應國家發展科學事業的號召，獻禮國慶十周年，上海生化所決定做一個有分量的項目——人工合成蛋白質
。
為什麼要合成蛋白質呢？革命導師恩格斯說過：蛋白質是生命存在的形式
。蛋白質的確重要，但是合成蛋白質難度非常大，當時世界上還沒有成功的先例。如果中國人能合成，那必然舉世矚目。
大的方向確定了，有那麼多蛋白質，究竟要合成哪一種呢？其實，在中國科學家的心裏早就有了答案——胰島素
。
為什麼胰島素會成為天選之子呢？
胰島素的一級結構 | 圖源：Sun Y, 2015.
首先胰島素很小，只有51個氨基酸
，合成難度相對比較低；同時它也是當時唯一一個已知氨基酸序列的蛋白質
。而且在當時，要得到胰島素只能從動物采集，但采集的效率不高、且含量極低。所以，胰島素就顯得十分珍貴，如果能人工合成會有很高的實用價值。
可說起來容易，做起來是真的困難——中國科學家們沒有合成蛋白質的任何經驗
，各種生化試劑材料極度匱乏
，而且胰島素的兩條鏈（上圖所示的A鏈和B鏈）還可能會隨機拼接
，影響最終的結果。也正因為這些麻煩，當時的國外科學家都覺得難以實現。
但是中國科學家沒有輕易放棄——對於胰島素含有的17中氨基酸，八個研究單位新建工廠自己生產。而對於合成胰島素的最大難關——A鏈B鏈的重組——也在鄒承魯團隊的攻關下被順利解決。
年輕時的鄒承魯 | 圖源：Wikipedia
另一方面，胰島素兩條多肽鏈的合成，也在紐經義團隊和北大-有機所團隊的努力下依次實現，至此，胰島素合成的幾個關鍵問題也都被陸續解決。
再把時間撥回1965年9月17日，鄒承魯團隊的杜雨蒼，和紐經義團隊的龔嶽亭，將合成的牛胰島素結晶注射到小鼠體內，並開始緊張等待實驗的結果。
牛胰島素結晶
小鼠開始抽筋跳動，發生了顯著的驚厥反應——這也昭示著，經過七年的漫長努力，中國成功合成了人類首個在體外具有完整結構的功能性蛋白質
。
“整個實驗室在場的人們都開始歡呼起來，情不自禁地擁抱慶祝，那實在是一個無法用語言來形容的激動時刻。”當時的龔嶽亭回憶到。
小鼠實驗成功的場面，右2杜雨蒼，右3龔嶽亭
諾貝爾獎評審委員會化學組主席阿爾內·蒂塞利烏斯來中國訪問時，適逢中國爆炸第三顆原子彈，他說：“制造原子彈是可以從書本上學到的，但合成結晶牛胰島素卻不能。”
合成生物學的突飛猛進
胰島素人工合成的巨大成功，也昭示著紐經義、鄒承魯、杜雨蒼等年輕的中國科學家，已經打開了現代生物學一扇全新的大門：合成生物學
。
所謂合成生物學，關鍵就在於“合成”二字，傳統的生物學都以“觀察”為主，我們去觀察動植物，觀察生物體內組織細胞的活動，觀察生物化學反應，而合成生物學則是要“翻身做主人”——我們要合成生物分子，合成生物器官，甚至合成生命
。
人工胰島素就是合成蛋白質的重要一步。，但很遺憾，後面的歷史發展使得我們生物科學水平暫時落後於其他國家，錯過了生物學突飛猛進的那段時期。
合成生物學的構想 | 圖源：nature communication
20世紀中葉，人類對DNA和遺傳物質的進一步了解，促使了21世紀初基因工程
技術的快速發展。人類開始嘗試改造各種生物來合成燃料、材料、藥物，比如通過細菌來合成各種可降解材料，以及像是本來需要從植物中提取的青蒿素等藥物。
又或者可以從無到有合成一個全新的基因組
，實現生命的創造：比如美國科學家克雷格·文特爾成功創造的世界首例人工合成生命結構——通過將人工合成的DNA基因組導入支原體中，再複制分裂，形成了完全人為設計的生命體。
電子顯微鏡下觀察到的人造生命Syn3.0 | 圖源：Hutchison C A, et al. 2016.
略顯遺憾的是，在合成生物學的開端，缺少了中國，那個最開始實現了蛋白質合成的重要成員。
中國自己的合成生物學
但正在經曆改革開放，快速進入世界發展大潮的中國科學家，很快就意識到了合成生物學的重要性——它是繼DNA發現、基因組測序之後的第三次生物學革命
，我們可以將生物學轉化為工程學的成果了。
21世紀開始世界合成生物學的發展曆程
| 圖源：趙國屏, 2018.
21世紀的中國科學家，仍然有著1958年時敲定人工合成胰島素的那種心懷壯志，創新進取的精神與激情：十幾年來的不斷前進，中國合成生物學的步伐也在逐漸加快。
每年上億資金的投入
，力求開發出生物燃料、生物材料、生物藥品等生物制品，來滿足14億人口的需求；
我們合成生物學的技術也逐漸走向世界領先，合成酵母染色體，合成病毒並實現滅活疫苗的構建
等等。未來合成真核生物生命指日可待；
在去年的新冠疫情中，中國優秀的合成生物學幫助我們設計了DNA探針
，像是追蹤器一樣准確地檢測病毒；此外，合成生物學技術，還可以用來幫助尋找合適的藥物
或者設計開發高效的疫苗
，幫助人們抵抗病毒侵擾。
我們，已經重新回到當初那個實現舉世矚目成就的地位，甚至應該說，早就超越了那個時代，實現了更大的突破與飛躍。
科技立國，我們從人工合成胰島素，再到現在合成生物學的高速發展。不僅讓中國重新回到世界科技舞台，多樣的應用也讓我們的生活更加美好。
正如張先恩老師所說：“中國的合成生物學，正如蓬勃朝陽，蒸蒸日上。”
參考資料
Sun Y. The creation of synthetic crystalline bovine insulin
鄒承魯, 對人工合成結晶牛胰島素的回憶. 光明日報.
張佳星, 七年堅持不懈！人工合成胰島素登頂化學合成之巔. 科技日報.
張先恩：中國的合成生物學，正如蓬勃朝陽，蒸蒸日上. 中國科學院院刊.
趙國屏. 合成生物學：生命科學的“利器”. 人民日報.
張先恩. 中國合成生物學發展回顧與展望
Pei L, Schmidt M, Wei W. Synthetic biology: an emerging research field in China
Fernau S, Braun M, Dabrock P. What is (synthetic) life? basic concepts of life in synthetic biology
Hutchison C A, Chuang R Y, Noskov V N, et al. Design and synthesis of a minimal bacterial genome
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