李棟課題組揭示MALAT1-m6A修飾的生物學功能

中國生物技術網

中國科學院微生物研究所

圖1 . 野生型和MALAT1-m6A細胞中RBM15斑點與核斑互作，以及YHDC1在核斑中富集程度的對比。

核斑組分的變化又如何導致癌症相關基因表達的改變？
作者利用CUT&Tag測序發現核斑與相關基因的結合位點主要位於這些基因的轉錄起始位點，而MALAT1-m6A顯著減弱了核斑與轉錄起始位點的結合，這其中包括 420個在MALAT1-m6A細胞中轉錄下調的基因。作者選取JUN和TWIST2兩個代表性原癌基因，用3D-SIM超分辨成像統計了免疫熒光標記的核斑與DNA-FISH標記的基因座位的相對距離，結果表明MALAT1-m6A使上述兩個基因與核斑的接觸頻率顯著下降，這印證了CUT&Tag測序結果。作者進一步在m6A缺陷的MALAT1基因座位敲入MS2適配子序列，以此實現m6A reader蛋白YTHDC1的特異性回補（MALAT1-m6A+MCP-YTHDC1）。結果顯示，通過在lncRNA MALAT1-m6A上特異性結合YTHDC1可重新富集大多數含量下調的核斑蛋白，進而恢複核斑與癌症相關基因的結合，促進其表達，最終可在小鼠模型中顯著恢複MALAT1-m6A細胞的增殖和侵襲轉移能力。

圖3. MALAT1通過其m6A修飾調控基因表達示意圖。

綜上，本研究展示了超分辨顯微成像提供的時空動態信息與分子生化、質譜、測序等實驗結果互為補充和印證，從多角度揭示了lncRNA MALAT1的m6A修飾在癌細胞增殖和侵襲轉移能力中關鍵作用。

中科院生物物理研究所李棟課題組助理研究員王新禹博士（兼共通訊作者）、博士研究生劉沖、張思微為該論文的共同第一作者；中科院生物物理研究所卜鵬程課題組對動物實驗給予了大力幫助；中國科學院生物物理研究所、廣州生物島實驗室李棟研究員為該論文的通訊作者（Lead contact）。本研究得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院、騰訊“科學探索獎”的資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.01.015

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