Nature提出分子開關新觀點：細胞如何完成複雜任務的奧秘

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蛋白質網絡負責維持細胞的存活和健康。加州大學舊金山分校定量生物科學研究所(QBI)的一項研究發表在10月13日的《自然》雜志上，該研究發現了一種被稱為分子開關的蛋白質的重要細節，這種蛋白質確保了這些網絡的正常運作。這一發現為關鍵藥物療法的發展開辟了新的途徑。

“我們有了與調節生物學的一個基本部分有關的新發現，”Tanja Kortemme博士說，她是《自然》雜志上這項研究的資深合著者。“這是一個真正的新見解，改變了我們對這些系統的理解。”

為了了解單個蛋白質是如何同時作用於許多其他蛋白質的，Kortemme研究了一種叫做Gsp1的分子開關，它在調節細胞生長和細胞內分子運輸中起著重要作用。

Kortemme與資深合著者Nevan Krogan博士合作，研究蛋白質分子相互作用時形成的網絡。他們的綜合專長使他們能夠在多個尺度上研究蛋白質網絡，揭示系統中單個組件的整體影響。在這種情況下，他們觀察到DNA突變如何導致蛋白質突變，從而阻礙細胞中的許多不同途徑。

Kortemme是加州大學舊金山分校藥學院生物工程與治療科學系的教員，也是藥學院有組織的研究單位QBI的主任。她說，將研究人員的各種專業知識結合在一起，得出了一些意外的發現。
“當來自不同學科的科學家一起工作時，科學發展得更快。”

生物系統中的活動可以被認為是由攜帶蛋白質指令的基因產生的。其中一些蛋白質——充當分子開關的蛋白質——調節細胞功能，進而決定組織和器官的組織，並最終決定生物體的特征。

Kortemme 和她的團隊采用了新穎的方法來觀察 Gsp1 分子開關在從基因到生物體的這條通路中不同尺度的影響。他們想了解基因水平的突變如何不僅影響開關調節其他蛋白質的能力，還想了解這將如何影響進一步的功能，最終影響不同的特征。

他們發現，在基因水平上將單一突變引入蛋白質可能會對細胞生物學產生複雜而戲劇性的影響。一些系統，如細胞分裂，會對開關關閉的速度做出反應。其他系統受到開關打開速度的影響。還有一些人受到開和關動作速率的影響。

Kortemme 實驗室的博士後學者 Tina Perica 博士說：“當我們在細胞水平上觀察它時，看似簡單的開關——只是一個分子——實際上就像三個獨立的開關一樣運作。”

Kortemme 說，這種規模影響最初在 1980 年代被理論化，Kortemme 的研究提供了第一個支持它的實驗證據。
“這些變化在數量上看起來很小，但由於開關的調節能力，它們在細胞水平上被放大，”她解釋道。

即使是調節其他蛋白質的蛋白質也需要進行調節。在細胞中的許多情況下，當另一個分子與蛋白質結合並改變其形狀時，蛋白質功能會得到微調。
Kortemme 的團隊發現這些分子開關也不例外。

該團隊在 Gsp1 開關上發現了四個可以發生這種形狀變化的位點。
Kortemme 說，這些區域可能是未來藥物開發的目標，她相信許多其他中心分子開關蛋白可能有這樣的區域。

Kortemme 看到了使用多尺度方法揭示其他調節蛋白中類似位點的前景。
“我們不僅可以找到新的生物學機制，還可以找到一類以非常有選擇性的方式調節這些開關分子的新藥物。”

原文標題：

Systems-level effects of allosteric perturbations to a model molecular switch

來源：生物通