朗讀季維智院士：新興學科交叉融合為生物醫學研究提供廣闊的發展空間第季維智院士：新興學科交叉融合為生物醫學研究提供廣闊的發展空間

《季維智院士：新興學科交叉融合為生物醫學研究提供廣闊的發展空間》
DeepTech深科技DeepTech深科技官方百家號圖 | 季維智（來源：《麻省理工科技評論》）會上，中國科學院院士、昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院院長季維智發表了以《生物技術與生命科學》為主題的報告，以下為整理後的演講實錄：非常榮幸能夠參加《麻省理工科技評論》 EmTech 大會，這是我第二次參加 EmTech 峰會，正如主持人所說，《麻省理工科技評論》是一個促進科學技術和社會發展的平台，在中國的科技和社會發展上發揮了非常積極的作用。而蘇州，特別是相城區對科技非常重視，最近幾年，我曾來過蘇州很多次，感覺蘇州始終保持一種優雅的傳統，給大家的印象非常深刻。但是最近幾年給我帶來更為深刻印象的是蘇州人民現代化的辦事風氣，所以我也希望蘇州能把傳統與現代相結合，創造一張蘇州的新名片，並推廣到全中國，以促進我們國家的現代化發展。做好科技改革，成為促進科技發展的排頭兵；我也希望《麻省理工科技評論》旗下的 EmTech China 峰會能繼續為促進世界科技發展做出更多、更美的貢獻。在此，我想為各位來賓分享我的報告：《生物技術與生命科學》。生命健康是生命科學的核心問題，在生命發生和發育的過程中，健康與疾病問題始終緊緊圍繞人類社會的發展。大家都知道，我們整個人類社會的發展是一個與疾病長久相伴、共存與鬥爭的過程。中世紀時黑死病，也就是就是鼠疫爆發；第一次世界大戰期間，爆發了西班牙流感，造成數千萬人的死亡；2020 年，新冠肺炎在全球的肆虐也是說明了上面的觀點，人類的健康需要發展生命科學相關的關鍵技術，而這項技術就是生物技術（Biotech）。生物技術是什麼？生物技術的簡單概念就是對生物或生物成分進行改造，利用基因工程、細胞工程等技術來研究整個生命系統，去開發治療疾病的有力工具。而在開發這些工具的過程中，我們的試驗過程無法在人體上直接進行。第一，緣於倫理的限制；第二，實現的過程非常困難，即技術的限制。所以我們希望利用一種替代品實現上述過程，這種代替品就是實驗動物。根據統計，實驗動物在生命科學的發展中做出了很大的貢獻，全世界超過三分之二獲得諾貝爾生理學或醫學獎的研究，都是基於實驗動物所取得的成果。關於生物技術，本世紀有兩個最有力的生物技術：一個是基因編輯；一個是幹細胞。
同樣的，在沒有經過動物試驗去驗證安全性和有效性之前，如果將基因治療和幹細胞療法直接應用於人類是不道德、也是沒有把握的。所有的研究必須經過實驗動物的檢驗，最理想實驗動物就是猴子，因為猴子和人類的遺傳背景太相似了，有 95% 以上的相似度，其他動物只有 85% 左右的相似度。所以在臨床前，生物技術要進行安全性和有效性的評價，比較理想的動物就是非人靈長類。大家都知道幹細胞包括幾個種類：胚胎幹細胞、誘導性多功能幹細胞（IPSC）。目前還有一種幹細胞叫做間充質幹細胞（MSC），從嚴格意義上來講，間充質幹細胞不屬於幹細胞，因為它主要在體內起到刺激內環境的作用，不像胚胎幹細胞和誘導性多功能幹細胞可以在體內完成再生和分化的過程，所以這三種幹細胞還是有一定的區別。幹細胞得過兩次諾貝爾獎，一次是 2007 年生理學或醫學獎，頒發給這三位教授，他們建立了小鼠的胚胎幹細胞模型，並在此基礎上進行了相關的基因修飾。
第二次獲獎是在 2012 年。2012 年有兩個科學家獲獎，一個就是 John Gurdon，另外一位是日本科學家 Shinya Yamanaka。John Gurdon 是最早把一個高度分化的細胞變成了全能的、像精子一樣的細胞；而 Yamanaka 把一個高度分化的皮膚細胞變成了多能性幹細胞，也就是 IPSC 誘導性多能幹細胞。他們兩個的貢獻是顛覆了發育生物學的概念，把高度分化的細胞變成了多能性的細胞，因此獲得了 2012 年諾貝爾獎。
從幹細胞研究再到臨床應用，還有三個關鍵的科學問題。第一，科學問題 —— 如何保持幹細胞的多能性？多能性決定了幹細胞具備能夠分化成我所需要的器官、組織細胞的能力，以達到修複或者再生的目的。第二，要實現大量的體外擴增。達到一定數量，幹細胞才達到治療目的，因此要保證細胞質量的穩定性，並具備批量生產的能力。第三，幹細胞的安全性和有效性。幹細胞有很強的再生能力，被注入患者體內可能無限生長而誘發腫瘤，這就是它的不安全性。所以，在進行幹細胞臨床試驗的時候，必須要進行臨床前的安全評價。那麼如何鑒別幹細胞是否具備多能性呢？目前有兩個金標准。第一，幹細胞必須形成嵌合體；第二，能實現生殖腺的傳遞轉移，並且能夠持續再生。過去的研究只在齧齒類動物體內實現了嵌合體和生殖腺的轉移，同時，人類無法作為嵌合體試驗的受試者，非人靈長類生物就成為了檢驗幹細胞有多能性的模型。2012 年，美國的科學家曾發表過一篇文章，他認為靈長類（包括人和猴子）的胚胎幹細胞不具有多能性，因為它不能形成嵌合體，這使幹細胞用於再生醫學缺乏了理論支持。我們在 2015 年否定了美國科學家這個武斷的結論，我們的研究證明了猴子的胚胎幹細胞能夠形成嵌合體，也就是說它具有多能性。這讓幹細胞成為再生醫學應用的一個有力的理論基礎，我認為，這項工作讓幹細胞應用奠定了理論基礎。到目前為止，全世界幹細胞的臨床試驗已經有 5000 多例。
獲准的幹細胞的藥物已經有接近 20 例。即便如此，目前關於幹細胞的幾個科學問題仍然沒有得到解決，第一，幹細胞多能性維持的理論沒有完全清楚；第二，規模化、批量生產的能力較弱，所以幹細胞距離真正的臨床應用還有一段路程要走。另外一個重點技術就是今年獲得諾貝爾化學獎的 CRISPR 基因編輯技術。基因編輯技術能夠定向的編輯基因，從 2012 年 CRISPR 被發明出來到現在，它已經發展為生命科學領域的一個重要工具。2013 年，Nature 對 CRISPR 發表一篇評論文章。文中提到了三個重要的觀點，1）非人靈長類是複雜疾病的關鍵模型動物；2）基因編輯是否在能在靈長類動物中實現；3）文章認為美國和日本可能率先獲得相關突破。為什麼要提這三個問題？因為過去有很多技術，像最早的轉基因技術，在 1974 年發明出來以後，經過長達 27 年的漫長發展，在 2001 年才實現在非人靈長類動物體的基因編輯。因此，基因編輯技術能否在非人靈長類動物體內實現，是人類是否可以利用這一技術的關鍵指標。西方學界認為這項技術肯定會是美國或者日本率先獲得突破，但出乎他們的預料。2014 年，我們在猴子體內成功實現了基因編輯技術的應用，這次成功也讓這項技術被 MIT 評為十大科技突破，Nature 雜志也認為這是當年最重要的科學事件之一。我想，正是因為有這樣的基礎，幹細胞和基因編輯技術成為了全球生命科學的研究熱點。讓人類既可以利用基因編輯，也可以利用幹細胞治療疾病，還能通過基因的編輯實現新的器官或者組織的再生。基因編輯技術第一次成功應用是治療了一個白血病女孩兒，用別人的細胞並把它編輯以後，再重新注入女孩兒體內，讓患者擁有克服自身白細胞的生長的能力。接下來大家也可以看到基因編輯技術在農業，例如小麥等糧食上的改造，也產生出了很多新的品種。
還有一種應用 —— 器官移植。大家希望把豬的器官（尺寸大小和人類相似）用於器官移植。但豬體內含有特殊病毒。美國科學家利用基因編輯技術，把這個病毒敲掉，讓豬的器官可以不攜帶上述病毒，這個病毒對豬無害的，但對人是致死的。當然，基因編輯技術也取得了很大的進展，最早 CRISPR 只能把一段 DNA 敲除掉，後來發展到對堿基的編輯。基因都是由 4 個堿基組成的，堿基的編輯更准確，效率更高，只對單堿基進行操作就可以把一個基因修複。我們實驗室最近也編輯了這樣一個基因叫做 HGPS，如果 A 堿基突變成 T 堿基的話，就會產生人類早衰的模型。
左邊這個圖，小孩子生下來就像一個老人，屬於家族性的遺傳早衰。我們在猴子體內進行了實驗，把 A 堿基變成了 T 堿基之後，生下來的猴子也更為矮小、衰老。大家可以看到，這兩只猴子的年齡相同，大的這只是正常的，小的這只不正常。它的反應非常遲鈍，整個器官組織受到了損傷，一個月左右以後就 “犧牲” 了。利用這個模型，我們可以研究早衰疾病的機制。所有的複雜疾病，如果不把它的機制搞清楚，就沒有辦法找到它的有效治療辦法。所以說，基因編輯技術已經廣泛地應用到疾病的基礎研究上。當然用今天的技術，我們人類還希望得到一些新的器官，這些器官是從猴或者豬體內再生，來治療一些器官損傷所帶來的疾病。器官的重構與再生有很多關鍵的科學問題 —— 對細胞功能性調控機制的理解，特別是對細胞譜系分化的理解。在靈長類，著床後 7-30 天是胚胎發育的關鍵時期，這個時期如果胚胎發育不良，就會導致流產。這時的胚胎在子宮內基本無法被觀察到，所以調控機制始終都是不清楚的，因此我們需要發明一個新的體系。我們構建了一個體外的 3D 培養體系，這個體系模仿了人的胚胎，進行 14 天的培養後得到了一個完整的胚胎結構，部分解決了發育時間在 7-10 天、14 天之前胚胎發育相關的幾個重要的科學問題。這項研究今年也發表在 Nature 雜志上。
人的胚胎為什麼只能進行 14 天前的研究？因為全世界有一個共識 —— 倫理的共識，認為 14 天以後的胚胎就產生了神經外胚層，神經胚胎是生命的證明。所以在一個生命上進行研究是不道德的，過去曾發生的基因編輯嬰兒的事情在全世界的嘩然和軒然大波，所以一定不能違背倫理原則。不能做 14 天以後的相關人胚胎研究。這時，非人靈長類就是很好的模型，我們就在猴子上把胚胎培育到 20 天，因此，較系統地解決了整個靈長類胚胎發育的重要科學問題，這些成果對人的疾病研究來說，是非常重要的參考。我認為，新興學科的交叉融合為生物醫學研究提供廣闊的發展空間，單單依靠生物學科學家是不能解決器官再生、再造和其他一系列的生命科學的基本問題，就像基因編輯技術是化學家發明的。所以學科交叉對於科學的發展至關重要。未來，物理學、化學都應該交叉到生命科學的重要科學問題上。基因編輯和幹細胞的技術，為一個新學科的發展奠定了很好的基礎，就是合成生物學，它也為我們創造生命體帶來了可能。最後，我認為前沿生物技術對我們整個社會產生了很大的影響。例如，會在生命科學的基礎理論、生物材料、化學以及一些交叉學科、轉化醫學、再生醫學等方面都會產生長足的影響。生命科學的發展會突破、探索、改變人類的認知和發展，也會帶來人口健康和社會的福祉，甚至對國家戰略與世界的格局產生影響。當然，其中也會涉及到一些重要的社會問題，譬如倫理、生物安全、法律法規和公眾議論的問題。所以，我們需要長時間的努力，讓人類社會更健康的向前發展。謝謝大家。
《季維智院士：新興學科交叉融合為生物醫學研究提供廣闊的發展空間》完，請繼續朗讀精采文章。
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