朗讀弈柯萊生物羅煜：從酶催化合成解構合成生物學產業化的未來第弈柯萊生物羅煜：從酶催化合成解構合成生物學產業化的未來

《弈柯萊生物羅煜：從酶催化合成解構合成生物學產業化的未來》
IPO早知道C叔財經領域創作者
"相比於細胞工廠，弈柯萊選擇起步的體外酶催化領域產業化路徑更清晰。"本文為IPO早知道原創作者｜羅賓核心觀點1、為何合成生物學的產業化能力進入新的高增長階段？2、弈柯萊如何建立研發與生產雙重競爭力，並支持其快速商業化？3、國內外的資本如何看待不同類型的合成生物學公司？4、合成生物學在產品革新領域還能如何進一步拓寬邊界？全球合成生物學的發展浪潮自2010年就陸續掀起，早在那時，Amyris（AMRS.US）在納斯達克上市；今年4月，合成生物學獨角獸Zymergen（ZY.US）上市，現市值超40億美元；另一家合成生物學龍頭Ginkgo Bioworks已經達成相關協議，有望通過SPAC上市，目前估值約150億美元。在A股市場，凱賽生物（688065.SH）等企業是合成生物學在資本市場的代表，在國內相關的一級市場投融資表現強勁。2020年11月，恩和生物（Bota Bio）完成經緯中國領投的1500萬美元A輪融資後，今年3月再獲巴斯夫創投的戰略投資。2021年2月，藍晶微生物（Bluepha）完成了來自高瓴創投、光速中國等機構的近 2 億元人民幣的 B 輪融資，創下了國內合成生物學初創企業單筆融資紀錄。今年4月，弈柯萊完成了近3億元人民幣的C輪融資，由淡馬錫、招銀國際投資，再次刷新該領域的融資成績。合成生物學是通過工程化的思路，對生物體功能代碼（酶、合成途徑，及底盤細胞的代謝調控網絡等）進行重編以設計出帶有新型功能的生命體並完成特定用途的一門嶄新科學；酶催化聚焦於酶的設計與改造，以體外無細胞形式執行生物合成，是合成生物學在體外反應的一種表現形式。投射到商業世界，以石化為生產方式的基礎材料創新已見頂，新需求在倒逼新技術創新。尤其是我國的“碳中和”目標，非常需要合成生物學的技術對傳統生產方式、供應鏈、產品進行全面替代——在同樣應用場景下，將所有的石油基產品換成生物基材料，可以很大程度減少碳排放。技術的突破支持了合成生物學的興起與發展。2000年前後，人類基因組計劃帶動基因組測序成本大幅下降；2010年左右，DNA合成技術的突破解決了海量基因數據獲取和基因合成的問題，之後，獲得2012年諾貝爾獎的CRISPR基因編輯技術使精准、快速地編輯底盤細胞成為可能。由此，限制合成生物學的技術瓶頸都被打破，合成生物學的產業化到了新的高增長的拐點。隨著AI訓練成本大幅下降，合成生物學公司的產業化能力進一步加強。2015年，弈柯萊（全稱為弈柯萊生物科技（上海）股份有限公司，文中簡稱“弈柯萊”）正式成立，從事酶催化、合成生物學方法研究和開發並將技術應用於規模化生產。2021年1月，弈柯萊已經進入上市輔導階段，公司擬沖刺科創板。 從技術平台到終端產品弈柯萊現已建成酶工程、基因原件工程和基因編輯三大主要技術平台，這是公司產業化的基礎。弈柯萊現擁有超過 50,000 種酶，涵蓋了工業常用的所有 21 類化學反應的酶庫資源，酶催化生產單元的總發酵容量達到 150 m3。同時具備對酶的創新改造，發酵、固定化及應用於規模化生產的能力。在基因原件工程方面，弈柯萊有巨大的多物種基因原件庫，包括大腸杆菌、釀酒酵母、畢赤酵母等模式菌株，以及變鉛青鏈黴菌、米曲黴和橘青黴等非常用模式菌等原件庫，庫容量超過100,000餘種啟動子、RBS和終止子，具備了如Gibson拼接、酵母TAR技術等快速基因重組技術，可以實現生物合成途徑的快速拼接和組裝。在基因編輯技術的開發方面，弈柯萊具有針對不同微生物物種，如各類絲狀真菌，鏈黴菌以及酵母的CRISPR-Cas9原件，含有適用於不同微生物物種的抗性基因，營養缺陷型標簽和複制子的質粒系統，能夠作為載體將CRISPR-Cas9高效遞送至微生物體內，進行基因編輯。通過這三大平台的技術積累，弈柯萊在酶催化和合成生物學領域建立優勢，產品應用於醫藥、農業和食品等領域。目前公司酶催化平台和合成生物學平台已量產和待量產的產品包括西他列汀中間體、手性氰醇、度魯特韋中間體、NMN、卡泊芬淨等。商業化第一步：醫藥存量市場相比於國外合成生物學投融資市場，國外的資本對長時間沒有產品的技術研發型企業寬容度似乎更高。國內資本則偏愛技術背景強、同時商業化能力得到證明的企業。Zymergen在推出首款產品Hyaline（一種可用於電子器件設備的新型生物薄膜）之前，很長一段時間未有營收或通過提供研發服務獲得營收。而國內企業凱賽生物、弈柯萊都較早重視到科研的產品化。弈柯萊創始人羅煜博士及創始團隊在醫藥行業有多年經驗，弈柯萊創立後首先從事醫藥類合成生物學產品的研發。目前，弈柯萊收入的60%來自醫藥這類基石型業務。弈柯萊的醫藥類產品目前針對的是藥品的存量市場，因為合成生物學對傳統化學來說是降維打擊。由於合成生物學的成本優勢，弈柯萊交付客戶的產品價格可實現顯著低於原供應商，弈柯萊很快拓展這一塊B端市場。在此基礎上，弈柯萊還將推進產品質量認證體系的完善，采用生物合成路線注冊申報來建立更高的門檻。弈柯萊另一類商業化產品為大健康及營養補充劑。以NMN（β-煙酰胺單核苷酸）為例，它是世界上第一個經過科學實驗證實的，可以有效延緩並逆轉衰老、延長壽命的天然有機化合物，且在實驗中未發現毒副作用的物質；NMN也存在於所有生物的細胞中。目前，NMN在市場上應用領域已經越來越廣泛，且市場增速也在不斷加快，而弈柯萊也在針對NMN進行生產工藝的技術創新。建立合成生物學的研發與生產壁壘，擴大領先優勢合成生物學的終端產品被應用於不同行業，但很多產品的合成邏輯相通，因此弈柯萊的技術平台的積累給產品的迭代打下了全面的基礎。先以Ginkgo為例看平台型企業的競爭力，Ginkgo的核心資產在於其細胞編程平台。Ginkgo利用其對細胞工廠的DNA改造能力可以孵化出各種技術授權給客戶，按客戶的規格要求執行各種細胞編程與設計，因此對研發具體產品與產業化的進程相對較慢。相比於細胞工廠，弈柯萊選擇起步的體外酶催化領域產業化路徑更為清晰，並且同時在研發和生產的模式上都建立起了壁壘。羅煜表示：“弈柯萊的研發過程可簡單理解為制作“生物芯片”，芯片的每個基因都由我們設計並拼接在一起。芯片下一步被放進一些微生物、動植物的底盤細胞裏，目前主要是微生物，底盤細胞便可以進行目標反應。在生產上我們需要把功能微生物發酵以後通過工業化放大生產產生終產物。”整個過程中酶的改造、合成途徑的拼接和設計、底盤細胞的編輯改造三大技術是核心能力。
舉例來講，研究人員通過逆合成生物分析將目標化合物的產生拆成若幹步生物合成反應，並推導出每一步需要的酶、催化類型和官能團。這時需要實體酶庫幫助化學合成每一步的中間體。在酶庫裏篩選活性較高的酶時則需要借助AI分析，在海量數據庫中找到合適的酶的基因。找出目標酶以後，這些酶的相互協調性和催化反應的能力也不同，工作人員則會通過酶進化平台篩出催化較慢的“瓶頸酶”並加以改造，大幅度提升其功能。將合適功能的酶放在一起，可創造出理想的合成環境。在合成終產物的過程中，各種酶的催化活性和濃度將決定多步的化學反應能否每一步均衡而足量反應。首先，酶的活性可通過酶數量來調節；其次，酶的濃度可以受基因原件的影響。酶的基因在微生物體內以基因轉錄形式體現，轉錄過程一般會被人為加入啟動子和終止子等核心基因原件，被設計過的原件則可以決定酶在體內表達的濃度。弈柯萊團隊根據體外催化活性情況，來指導微生物體內基因原件的設計、使用，從而拼裝出相對高效的生物合成途徑，也就是生物芯片。下一步要將生物芯片放入合適的底盤細胞，如大腸杆菌、酵母等。由於目標合成的化學品是非天然的，每種產物需要的原料不同，底盤細胞提供的反應原料不一定與目標合成產品匹配；另外合成的產品對於底盤細胞的毒性不同，會影響終產物的產量，因此需要篩選有效的底盤細胞或對其進行基因編輯（增強原料供應途徑或敲除可能降解掉目標產品的因素），產品經合成後盡快放入培養液中，最終生成“智能細胞”，至此研發階段完成，接下來便轉入生產環節。羅煜表示，雖然終產物的化學結構關聯性不大，但合成的方法都會利用以上三大技術平台，且酶庫、基因原件庫、底盤細胞庫和AI計算、基因編輯等手段在不同項目中都可通用。這與傳統化學合成有所不同。弈柯萊在幾年時間積累了多環節的技術能力，後期新產品的研發速率由於飛輪效應會大大快於初期產品。除了研發環節，弈柯萊與國外平台型合成生物學公司初創時期的更大差異在於其與研發平台同步布局了產業化生產環節。羅煜認為，產業化過程會積累know-how能力，因此技術轉移及產業化的壁壘很強。一旦產業化平台建立完善，研發端孵化的產品落地的進度將越來越快。他表示：“合成生物學領域的產業化課題太新了，很難找到合適的現存合作夥伴解決生產問題，另外自建產能也能避免知識產權的潛在泄露風險。”弈柯萊在台州的GMP工廠擁有超過150噸的發酵、酶處理以及化學反應和原料藥GMP生產設施。2021年6月18日，弈柯萊宣布公司在重慶的生產基地也進入了全面建設階段。重慶的工廠主要針對農業領域的植保與動保類產品。在生產工藝變革的基礎上，進一步進行產品的革新弈柯萊的產品落地場景還在擴大。如在植保領域，弈柯萊生物與七洲綠色化工達成合作，推動精草銨膦綠色生物合成產業化發展。同時，弈柯萊並不會止步於現有化學品的生產，而要利用合成生物學的優勢完成性能更好的新產品的研發。羅煜表示，近年生物農藥需求增長很快，合成生物學有望解決化學解決不了的產品方面的問題，也能大幅減少化學農藥的汙染。目前合成生物學企業主要專注於解決農藥生產工藝的變革，但未來以合成生物學方式生產創新型生物農藥也會成為可能。而更讓人興奮的是，弈柯萊有可能在醫藥的創新藥研發領域獨樹一幟。醫藥產品分兩類，一類是大分子藥，傳統化學手段完全參與不了，如抗體等；另一類小分子藥中65%來自天然產物，這些產物化學結構非常複雜，其結構包括了活潑官能團和惰性碳骨架兩類，而現有的小分子藥化研究都只能覆蓋活潑官能團。“一百多年在FDA獲批的幾千種藥物，其研發範圍只有一半的分子結構；另外一半碳骨架結構無法用以往的藥學評價手段去研究，”羅煜說，“合成生物學卻可以對這些惰性碳位點進行結構的衍生而生成新的化合物庫，因為我們有編輯修飾、定向活化碳骨架的技術，從而對這些結構進行藥學評價。”合成生物學無疑開啟了新藥研發的新維度。再回到本質去看應用前景，合成生物學中的核心是生產“功能細胞”（包括微生物細胞、動物和植物細胞），功能細胞在植入生物芯片後，利用一些初級代謝原料（如葡萄糖、甘油、氨基酸等）可以產生複雜的產物，可應用於農業、醫藥和食品領域。其次，合成生物學還可以將以上初級代謝產物加工成為抗體、酶制劑等產品。另外，帶有生物芯片的功能生物體作為一種功能性活性物質，本身也是一種產品，應用場景也很廣闊，例如功能性生物體可以在環境治理中去毒去害，或者變廢為寶，產生極大的社會效應和經濟效應。
《弈柯萊生物羅煜：從酶催化合成解構合成生物學產業化的未來》完，請繼續朗讀精采文章。
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