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《肚子越大，腦子越傻？Science 子刊找到脂肪組織影響大腦的直接證據_認知_相關_基因》

肚子越大，腦子越傻？Science 子刊找到脂肪組織影響大腦的直接證據
導讀
研究發現，肥胖與認知障礙風險增加相關。中年成年人 (<65 歲) 肥胖增加預示著晚年認知能力的下降，主要是記憶、執行功能和學習能力的下降。
今年 2 月份，柳葉刀子刊 The Lancet Regional Health-Western Pacific 上發表的一項研究結果表明，內髒脂肪和 BMI 升高，兩者均與認知能力下降之間存在因果關系。具體來說，內髒脂肪每增加 0.27 kg，認知能力便會隨之下降，相當於認知年齡衰退了 0.7 年。然而，其中涉及的確切機制在很大程度上仍是未知的。
2023 年 8 月 11 日，來自西班牙 Dr. Josep Trueta University Hospital 等單位的研究人員在 Science Advances 發表了題為 Adipose tissue coregulates cognitive function 的文章，他們在人和動物模型中研究了脂肪組織基因表達與認知能力雙向交互的機制。通過對脂肪組織進行轉錄組測序分析（RNA-seq），發現了脂肪組織中與不同認知域相關的基因。
果蠅脂肪體內候選同源基因的定向表達錯誤顯著改變了果蠅的記憶和學習能力。其中，下調神經遞質釋放周期相關基因 SLC18A2 可改善小鼠的認知能力，而果蠅脂肪體中上調 RIMS1 可增強認知能力。總之，本研究揭示了人類脂肪組織和大腦功能之間的聯系，為脂肪組織作為診斷或者治療靶點提供了前所未有的前景。
圖片來源：Science Advances
主要研究內容
脂肪組織的基因表達與幾個認知領域有關
為了深入了解脂肪-大腦軸，研究人員對 17 名 28～60 歲的嚴重肥胖受試者的內髒脂肪組織（VAT）進行了轉錄組學分析（RNA-seq），並使用十項不同的認知測試評估了三個認知領域的功能表現：記憶、執行功能和注意力。在去除混雜因素和矯正後，他們發現 NUDT2、AMPH、UNC5B 和 OAT 在不同認知區域均具有最顯著的關聯性，這些基因編碼的蛋白的歸屬作用與中樞神經系統的功能一致。此外，參與色氨酸代謝的基因，如 KYNU、QPRT 和 INMT 是與抑制調控、注意力和執行功能相關的最顯著的基因。
為了便於解釋和識別與認知功能相關的脂肪組織通路，他們接下來進行了富集分析。結果發現，與抑制調控、工作記憶、即時記憶和注意力測量相關的中樞神經系統中具有重要作用的通路被顯著富集。神經系統、血清素和多巴胺神經遞質釋放周期是與即時記憶和注意力相關的最重要的通路。此外，他們還發現了與不同認知域相關的炎症通路的富集。
圖片來源：Science Advances
接下來，他們在 22 名 23～57 歲的嚴重肥胖受試者的獨立縱向隊列中進行了 VAT 和皮下脂肪組織（SAT）的 RNA-seq，並進行了相同的認知測試，以證實上述的發現。在根據年齡、性別、BMI 和受教育年限進行了調整後，在 VAT 和 SAT 中，他們再次發現與所有認知測試相關的顯著基因。VAT 中補體系統的激活也與幾個認知領域的表現強烈相關。
圖片來源：Science Advances
與認知功能相關的脂肪組織基因參與神經系統和突觸的形成
為了進一步了解兩個隊列之間的一致性關聯，他們首先對那些在所有組織中與至少一個認知測試顯著相關的基因進行了篩選，共發現 188 個基因。對這些基因的富集分析結果包括了在突觸功能中具有關鍵作用的通路和炎症相關通路。同時，在利用這些基因構建基因相互作用網絡時發現，他們是一組高度相互連接的基因，主要參與神經元系統、突觸的形成和維護。
圖片來源：Science Advances
為了更好地了解相關通路，他們利用基因-基因相互作用網絡中的相互作用信息來識別不同的活躍子網絡。在 53 個子網絡中，最重要的包括與神經元系統和突觸功能相關的通路，這個子網絡與其他三個參與磷脂合成和代謝的子網絡緊密相連，特別是磷脂酰肌醇、Rho 鳥苷三磷酸酶和神經遞質釋放通路。
其中，SLC18A2 和 RIMS1 是三個分析組織中在不同認知域中具有最多顯著關聯的基因。SLC18A2 編碼 VMAT2（囊泡單胺轉運蛋白成員 2），VMAT2 是一種將胞漿單胺神經遞質（多巴胺、去甲腎上腺素、組胺和血清素）轉運到突觸前囊泡的蛋白，與神經紊亂的病理生理學有關；果蠅和小鼠的 RIMS1 同源基因被證明是突觸囊泡分泌和神經遞質釋放調節的中心成分，缺乏 Rim1α 的小鼠表現出嚴重的學習和記憶障礙，而 RIMS1 最近也被確定為自閉症譜系障礙中排名最高的候選基因。
圖片來源：Science Advances
下調黑腹果蠅脂肪體內的候選基因可以調控認知能力
接下來，他們利用模型生物果蠅評估了這些候選基因（AMPH、UNC5B、NUDT2、OAT、NR4A2/NR4A3 和 EZR）在脂肪組織中的表達對認知功能的因果效應。他們特異性地下調了果蠅脂肪體中的保守同源基因 Amph、unc-5、Datp、Oat、Hr38 和 Moe。結果發現，unc-5、Datp、Hr38 和 Moe 的下調導致學習能力顯著下降；相反，Amph 的下調則使其學習能力有所提高。因此，在果蠅的脂肪體中，這些基因中的某些特定下調能夠調節學習，從而表明其在脂肪體中的表達和功能對認知產生了獨特的直接影響。
圖片來源：Science Advances
SLC18A2 和 RIMS1 調節小鼠脂肪組織或果蠅脂肪體的認知功能
上述的分析發現神經遞質釋放周期相關基因（SLC18A2 和 RIMS1）在不同認知領域中具有最大數量的顯著關聯。借助小鼠模型，他們選擇性下調脂肪組織中 slc18a2 基因的表達，隨後評估了它們的短期、長期記憶和運動活動。實驗結果表明，高脂飲食組小鼠的短期和長期記憶較低，而脂肪組織中 slc18a2 的下調則逆轉了高脂飲食組小鼠的記憶損傷。
圖片來源：Science Advances
為了證明 RIMS1 可能的因果關系，他們評估了果蠅在脂肪體中下調或過表達 Rim（RIMS1 的保守同源基因）後的學習能力。結果表明，在脂肪體內過表達 Rim 的果蠅能夠更好地學習，並且他們證實了這種學習能力的提高完全是由 Rim 改變脂肪體的表達促進的。此外，他們還發現脂肪組織中 Rim 的過表達效應可以介導脂肪組織本身和外周組織轉錄水平的變化。因此，改變 Rim 在脂肪體中的表達，可以通過脂肪體到大腦的軸來調節大腦基因表達的變化。
圖片來源：Science Advances
結語
綜上所述，該研究為肥胖與認知功能下降的相關性提供了進一步的解釋。他們在三個隊列的 AT RNA 測序中確定了 188 個與不同認知領域表現相關的基因。這些基因主要涉及突觸功能、磷脂酰肌醇代謝、補體級聯、抗炎信號、維生素代謝等。候選同源基因在果蠅脂肪體內的靶向錯誤表達顯著改變了果蠅的記憶和學習。其中，神經遞質釋放周期相關基因 SLC18A2 的下調改善了果蠅和小鼠的認知能力。果蠅脂肪體中 RIMS1 表達上調可增強認知能力。
目前的研究結果顯示了脂肪組織轉錄組和人腦功能之間的聯系，為認知功能疾病的診斷和治療提供了前所未有的靶點：靶向脂肪組織注射影響認知的藥物或分子似乎比靶向大腦安全得多。此外，該研究還提供了有用的生物標志物的信息，以預測認知能力下降和監測治療後的恢複效應。
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參考文獻：
1. Oliveras-Cañellas et al., Adipose tissue coregulates cognitive function. Sci. Adv. 9 (2023).
2. Y. Qu, H. Y. et al., Association of body mass index with risk of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Neurosci. Biobehav. Rev. 115, 189–198 (2020).
3. T. Kawai, M. V. Autieri, R. Scalia, Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 320, C375–C391 (2021).

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