朗讀「“最美”風采錄」宋曉元：尋找基因裏的衰老秘密第「“最美”風采錄」宋曉元：尋找基因裏的衰老秘密

《「“最美”風采錄」宋曉元：尋找基因裏的衰老秘密》
中國科協中國科學技術協會宋曉元 教授，博導。1996年畢業於北京師範大學生物系，1999年取得分子細胞生物學碩士學位。2006年在美國羅徹斯特大學生物系取得分子、細胞和發育生物學博士學位。2006年~2012年在加州大學聖地亞哥分校進行博士後研究，期間獲癌症研究所博士後獎學金。2012年底加入中國科學技術大學生命學院。10多年來一直從事基因表達調控、表觀遺傳學、lncRNA、染色質相互作用等相關研究，在（Genome Research、NAR、Genes & Dev.）等學術期刊上發表了系列文章。隨著老齡化社會的到來，腦衰老成為人們日益關心的話題。以年齡定義的全球人口老齡化正在加劇，根據世界衛生組織(World Heal the Organization)數據顯示，到21世紀中葉，60歲以上的全球人口將超過1/5，從2015年的9億增加到2050年的21億。對人類衰老和與衰老相關疾病的研究具有重要的現實意義，因為衰老問題不僅是一個生物學問題，更是一個重大的社會問題。通過對衰老的研究可以了解衰老的規律，對認識衰老和最終找到延遲衰老的方法及促進健康長壽都有重要意義。因此，衰老問題的研究是生命科學研究中的一個重要課題。衰老問題的研究要從基因中找答案。通俗地講，基因就是解析生命的密碼，是生命的操縱者和調控者。基因不僅可以通過複制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達。可以說，基因是人類遺傳信息的化學載體，決定後代與祖先的相似和不相似之處。人與人之間基因的差異很小，但這微小的差異決定了個體的不同。基因的表達是受到各種因素調控的。在基因“工作”正常的時候，我們的身體發育及各項功能都處於正常狀態。如果一個基因不正常（基因本身發生變異或者其調控失常），哪怕是基因中一個非常小的片斷甚至是一個堿基不正常，都有可能引起發育異常、疾病，甚至死亡，因此基因的表達調控研究非常重要。近年來，通過基因檢測來預知人類疾病的工程，能准確反映出未來健康發展趨勢，是人類對抗疾病的一次“革命”。它首次使人們面對疾病不再只是被動防禦，而是轉變為可以提前幾年甚至幾十年主動出擊的預防。這也正是中國科學技術大學生命科學學院教授宋曉元的主要研究方向：衰老過程中的基因轉錄調控、表觀遺傳學、長鏈非編碼RNA (lncRNA)及染色質相互作用等。多年來，宋曉元一直從事相關研究，主要包括由lncRNA和三維基因組結構所組成的三維轉錄調控在腦衰老及精子發生等生物學過程中的作用和分子機制。破譯生命密碼追溯遺傳學的發展曆程，最有代表性的事件是被稱為“21世紀生物學中最偉大的發現”——DNA雙螺旋結構的提出，其將遺傳學的研究深入到分子層面，人們從中清楚地了解了遺傳信息的構成和傳遞途徑。人類基因組計劃的成功實施，將一部反複寫著A、T、C、G（DNA的四種堿基）的宏偉巨著展現在世人面前，標志著人類探索生命奧秘的進程和生物技術的發展進入了一個嶄新時期。這部包含了30多億核苷酸的“天書”蘊含著人類生長、發育、衰老的機要信息。人們期盼這個劃時代的成就可以使人類對自身和疾病的認識產生革命性變化。然而，幾十年過去了，科學家對隱藏在書裏的機密仍然所知甚少，不清楚應該如何將編碼在DNA序列上的一維序列與在四維時空裏生命體的表現合理有效地聯系在一起。如神秘組織非編碼RNA的異軍突起、染色質三維空間構象的細微變換，讓科學家深感要真正地解析遺傳密碼還有很長的路要走。生命過程如此精彩，環境這一角色永遠不會缺席。DNA雙螺旋結構發現者、諾貝爾獎獲得者詹姆斯·沃森說過：“你可以繼承DNA序列之外的一些東西，這正是遺傳學讓我們激動的地方。”飲食、生活方式等環境因素也在通過獨有的方式調節著DNA，並對人類的生活產生影響。這就是表現遺傳學，它的提出是對經典遺傳學的完善和補充，將人類對生命過程的認識又向前推進了一大步。多年的研究證明，表觀遺傳學在基因轉錄調控中發揮著關鍵作用。主要的表觀遺傳學調控包括DNA甲基化修飾、染色體重塑、組蛋白翻譯後修飾、組蛋白變體以及近年來發現的IncRNA。經研究發現，表觀遺傳異常與癌症、遺傳病、兒科疾病以及自身免疫性疾病和衰老等密切相關。隨著科技的進步，人們也逐漸認識到，染色體的三維空間結構在基因調控、DNA複制和損傷修複等方面也具有重要影響。因而，細胞核及染色體空間組織結構已經成為表觀遺傳學研究的一個新層面，研究其機理將為防治上述疾病奠定理論基礎。科研敏銳性和技術重要性科研工作是一項艱巨複雜的綜合工程。科研的成效總體來說是建立在環境、知識和經驗的基礎上，與科研工作者花在這個項目上的時間、精力和正確的方法手段成正比。但是，光憑埋頭苦幹是不夠的，要善於思考，進行嚴密的邏輯推理，且要具備敏銳的科研嗅覺,而這種敏銳性是在長期的思考和實踐中獲得的。在羅徹斯特大學攻讀博士學位期間，宋曉元開始從事表觀遺傳學包括組蛋白變體以及組蛋白的翻譯後修飾等在基因轉錄調控中作用的研究，證明了在體內一個組蛋白變體和另一個組蛋白翻譯後修飾之間的“cross-talk”。在UCSD做博士後期間，在遺傳毒性壓力誘導的lncRNA的研究中，宋曉元和合作者一起證明了在CCND1基因啟動子上轉錄的lncRNA對RNA結合蛋白TLS的變構調節並介導其轉錄抑制，為lncRNA在基因調控中的作用及其機制提供了早期的實驗依據和研究結果。之後宋曉元一直從事lncRNA的研究，包括最近合作發現了一類新的以cluster形式作用且高度保守的lncRNAs在發育和視覺功能中的作用和機制。
“工欲善其事，必先利其器”。在三維基因組學開始成為研究熱點之前（在其博後期間），宋曉元已經與博士後導師Michael G. Rosenfeld以及付向東教授共同開發並完善了一個研究全基因組範圍內短程及長程基因組交互作用的低背景高分辨率的新方法3D-DSL技術。應用這一新技術，她與合作者成功地發現了與人類疾病密切相關的基因沙漠區域的基因增強子遠距離地與多個基因位點相互作用，並對其起調節作用。回國工作後，宋曉元一直致力於研究三維基因組以及由lncRNA和染色體相互作用構成的三維空間轉錄調控的新技術的開發，雖然緩慢，但是“功夫不負有心人”，相關研究工作已取得了階段性成果。懂取舍 要有正確預判能力憑借多年科研工作的敏銳和預判能力，宋曉元在小鼠自然衰老模型中研究lncRNA和三維基因組結構的同時，以她博士期間就使用的、具有完善遺傳學研究以及成熟基因操作技術的原生動物四膜蟲作為研究對象，為研究找到了另一個突破口。原生動物四膜蟲對於表現遺傳學研究來說是一種非常理想的模式生物：它們是單細胞真核生物，生長快，可以無菌培養。此外，幾項生命科學里程碑式的研究都是在四膜蟲中進行的，包括兩個諾貝爾獎的發現（核酶和端粒酶）和組蛋白翻譯後修飾的發現及其生理作用的研究，極大地推動了表觀遺傳學的發展。在國家自然科學基金面上項目“原生動物嗜熱四膜蟲新月小核的三維空間轉錄調控分子機制”及“減數分裂同源重組時期染色質三維空間結構的高分辨研究”的資助下，宋曉元團隊利用四膜蟲特有的優勢和新月期小核短暫轉錄活躍的獨特性，成功解析了四膜蟲減數分裂時期大、小核的三維基因組結構並發現小核中的染色質高級結構與大核的染色體密切相關，為後續研究大核染色體形成的調控機制提供了新思路和方向。
此外，宋曉元課題組還揭示了小鼠精子發生過程中三維基因組結構的動態變化，發現減數分裂同源重組時期染色質高級結構中的染色質拓撲結構域TADs和chromatin loops基本消失但轉錄活動仍然存在。回顧這段研究曆程，頗具坎坷色彩。在宋曉元課題組准備發布相關研究報告時，卻遭遇同期與其他3個獨立課題組背靠背投稿的情況，最終由於種種原因只有他們的文章被拒。為了保證研究成果發布的權威性，宋曉元沒有選擇轉投其他雜志，但是由於其他幾篇文章的提前發表，導致宋曉元課題組錯失了科學研究上最重視的“創新性”，進而只能繼續充實文章內容。在補充了很多新的研究工作基礎上，一年之後，文章才終於在一個新的雜志上成功發表。這件事情使宋曉元充分認識到，科研人員在搞科研時要懂取舍，更要有正確的預判能力，否則就會錯過最佳的時機。女性科研工作者的不易做科研工作，常常是以工作為家。女性科研工作者更是不易，她們往往要同時兼顧家庭和工作的雙重責任。而在社會體系中，女性科研工作者卻面臨著“高位缺失”的尷尬：據聯合國教育、科學及文化組織(UNESCO)在2019年發布的一組數據顯示，女性占全世界科研人員的比例不到30％，在中國高端科研人才方面，中國科學院和中國工程院院士中女性所占比例分別為6%和5％。其次，年齡也是對女性科研工作者的又一大考驗。縱觀中國的各類人才計劃和項目，幾乎都對年齡有著嚴格的限制，例如，國家傑青申請者不能超過45歲，國家優青申請者不能超過38歲（女性不能超過40歲），國家重點研發計劃項目申請者不能超過60歲等。很多女性到了30多歲時，不得不承擔更多的家庭責任。與男性在同一年齡起跑線上競爭，劣勢明顯。如果一味鼓勵女性為科學獻身，犧牲對家庭的責任，既不科學也不人性化。在現有的科研評價體系中，有很多人才計劃和項目，如青千、優青等，已經對女性科技工作者的年齡界限適度放寬，體現了國家和社會對女性科研工作者的體諒。宋曉元希望，現有的比較高層次的人才項目（如傑青和長江學者）也能放寬對女性科技工作者的年齡界限，使其畢生所學最大化的運用到工作中。這不僅是一份支持，也是一種榮譽，更是激勵她們在未來工作中繼續努力的動力。在科研工作中，女性會更細致更關注細節，這是難能可貴的優勢。同時，她們在人際關系中也會更加細膩。從另一個角度來看，從事科學研究的女性在整個女性群體中擁有更強的理性思維和邏輯思維，這使她們擁有了兼具感性與理性的獨特魅力。對於有科研潛質和科研熱情的女科學家，社會應該給予鼓勵和認可。此外，決定一個課題成功的關鍵性因素是什麼？除了批判性思維、對科技的投入、自身努力，以及對細節的把控等，整體科研環境，包括軟件和硬件都非常重要。比如，做生物學研究，就需要先進的設備，只有樣品，沒有產生數據的來源，空口談要做研究是不行的。另外就是軟件，整個科研的環境、氛圍等也很重要。因此，在制度建設上，也需考慮適當給予女性科研工作者更多的幫助。言傳身教 錘煉堅韌意志雖說“嚴師出高徒”，但在工作中，宋曉元卻常常心軟。學生們犯了錯誤，她心疼學生們的付出沒有得到回報，往往會比他們還心急。“桃李不言，下自成蹊”。教育最好的方式就是耳濡目染和言傳身教。宋曉元始終踐行著“師者先以德化人，後以技服人”的信念，只要學生有需要，她都會在第一時間出現或回應。
然而，科研的道路上從來不是一帆風順。宋曉元認為，注重科研心態的平和、抗壓和自我調節的能力非常重要，“在科研過程中，失敗是再正常不過的事情。遇到失敗不要輕言放棄，要更多地去尋求一些方法解決問題。還要知道，經曆過這些的並不是我們自己，身邊的許許多多科研工作者都在經曆我們同樣的事情，只不過他們沒有告訴我們而已。”做科研需要沉澱，有時候需要花費很長時間，可能會經曆沒有經費沒有文章的低谷，這時候一定要堅持。同時，對在這個時期給予幫助和支持的朋友和同事，宋曉元也心存感激，且不斷激勵自己要堅持方向，心裏不能慌，踏實工作，就一定能做出成果。此外，她也非常注重對學生的引導，鼓勵他們保持持之以恒的精神，以及面對困難迎難而上的勇氣。對於普遍存在的論文投稿難、反複被拒稿等問題，她會及時對學生們進行心理疏導，幫助他們保持信心，不能因為一時失利而打擊到自己從事科研工作的積極性，而是要反思自身做得不足的地方，然後加以改進。做研究的道路是漫長的，尤其是在還未出成績的時候，容易讓人喪失熱情，也會形成壓力，長此以往很容易形成惡性循環。這時候一定要學會排解壓力，化壓力為動力。作為老師，宋曉元一直很尊重學生的成果，也支持學生發展。在她的悉心培養下，已有多名學生取得了碩士和博士研究生學位，而且多人、次在國際及國內會議的報告及牆報展示中獲獎。其中，博士生羅正譽獲得2020年“中國科學院院長優秀獎”，宋曉元也榮獲了2019度“王寬誠育才獎”。了解基因的功能及其調控規律，將提高人類對自身、疾病、衰老等生命現象及其本質的認識，並能夠戰勝疾病，克服生存障礙，進而揭開人類生長、發育、健康、長壽等的秘密，提高人類的生存質量。充滿奧秘的基因和神秘的宇宙物質一樣，正在等著像宋曉元這樣的研究者去逐一揭開面紗，而她和她的團隊也會繼續勇往直前。（文/中國改革報）
《「“最美”風采錄」宋曉元：尋找基因裏的衰老秘密》完，請繼續朗讀精采文章。
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