朗讀AI再發力，解決困擾生物學家近50年的一個基本問題第AI再發力，解決困擾生物學家近50年的一個基本問題

《AI再發力，解決困擾生物學家近50年的一個基本問題》
科學辟謠中國科協科學辟謠平台蛋白質的折疊，好似折紙，不同結構決定作者｜陸修遠我們的生命離不開蛋白質。蛋白質是一切生命活動的基礎物質，它是運輸氧氣的載體，是幫助抵禦病毒的抗體，也是消化食物的酶。蛋白質之所以能夠承擔多種多樣的功能，很大程度上是因為它們具有豐富而複雜的空間結構。可是，蛋白質如何折疊成這些獨特的形狀呢？這是生物學領域的一個重大挑戰，已經困擾科學家們近50年時間。而就在最近，谷歌開發的人工智能系統 AlphaFold 將蛋白質結構預測的准確度提高到了原子水平，可以說基本解決了這個“蛋白質折疊問題”。 這比許多科學家的預期還要早幾十年，顯示出 AI 對解決重大科學問題的潛力。　01.困擾科學家近50年的難題蛋白質占據我們每個人體重的大約20%，是除水分（60%）以外第二多的物質種類，其它的脂質、碳水化合物、核酸以及各種無機物加起來，也僅僅占到20%。蛋白質在人體中含量如此之高並不奇怪，因為蛋白質是生命活動的主要承擔者，沒有蛋白質就沒有生命。人類的生命活動須臾都離不開蛋白質的參與。無論是身體收縮肌肉、眼睛感知光亮，還是消化系統將將食物轉化為能量，我們身體的每一項功能之所以能夠正常行使，幾乎都依賴於蛋白質。
生命的每一項活動都依賴於蛋白質。左下為紅細胞，右下為抗體蛋白。|圖蟲創意目前地球上已知的蛋白質大約有兩億種，每一種蛋白質都有獨特的空間結構。蛋白質在生物體中能夠發揮多種多樣的功能，很大程度上取決於它們的三維結構。例如，我們免疫系統中的抗體蛋白是“Y形”的，並且會形成獨特的鉤狀，這使得它們能夠附著在病毒和細菌上，檢測和標記致病微生物，將其徹底消滅。膠原蛋白的形狀像擰起來的繩索，因而能夠在軟骨、韌帶、骨骼和皮膚之間傳遞張力。還有在被稱為“基因魔剪”的 CRISPR-Cas9 基因編輯技術中，Cas9 蛋白質利用 CRISPR 基因序列作為向導，像剪刀一樣靈巧地剪切和粘貼 DNA 片段。然而，確定蛋白質的空間結構一直是生物學中的巨大挑戰。1972年，也就是將近50年前，諾貝爾化學學獎得主 Christian Anfinsen 就猜測，蛋白質的氨基酸序列應該可以完全決定其空間結構。可是要如何根據蛋白質的氨基酸序列來確定它的空間結構呢？這就是困擾科學家們近50年的“蛋白質折疊問題”。02.蛋白質如何將自己折疊起來？蛋白質就像是一台精心組裝的機器，它的零件是我們身體內的20種氨基酸。在基因編碼合成氨基酸序列的過程中，一個個氨基酸分子遵照基因序列中蘊含的遺傳信息指令，像珠子一樣有序綴連起來，形成多肽鏈，構成蛋白質的一級結構。然而，通常的機器只要按照設計圖將零件組裝起來就可以運轉，而氨基酸分子連接成多肽鏈後，蛋白質分子的建造還沒有結束，它還需要進一步折疊出空間結構才能發揮功能。可是基因序列只決定氨基酸序列的合成，並不包含更多信息指導它如何折疊成獨特的三維結構。事實上，氨基酸序列的折疊方式蘊含在自身之中，它們自己設計自己如何折疊。一維多肽鏈中的氨基酸分子像是懂得彼此溝通一樣，它們有些相互排斥，有些彼此吸引，形成螺旋、折疊成褶皺，構成蛋白質的二級結構。接著，它還會進一步折疊成獨特的空間結構，像一根毛線繞成線團那樣，構成蛋白質的三級結構。
氨基酸連接形成一維的多肽鏈，然後進一步折疊形成具有獨特三維結構的蛋白質。有些時候，還會形成更複雜的四級結構。｜DeepMind整個蛋白質折疊的過程看似隨機，卻又仿佛遵循著一張設計藍圖，一旦組成蛋白質的氨基酸序列確定下來，它的折疊方式也就完全確定了。這實際上很符合直覺，我們可以想象，如果同樣的氨基酸序列可以折疊成不同結構的蛋白質，發揮不同的功能，我們的身體內部會陷入怎樣的混亂狀態。自然界經過漫長的生命進化過程，蛋白質分子在一眨眼之間就能夠自發地完成整個折疊過程。但科學家們發現，如果想要通過計算氨基酸分子間的相互作用來預測它們如何折疊，那麼要窮盡所有可能的蛋白質構型，需要的時間將比整個宇宙年齡還要長。這個問題困擾了科學家們很長時間。但是在人工智能進入這個領域後，預測蛋白質折疊的准確性很快獲得提升。03.AI出手！精確預測蛋白質結構人工智能（AI）的一種實現手段是時下流行的機器學習。2016年打敗人類圍棋冠軍的AlphaGo和此次預測蛋白質結構的AlphaFold，利用的都是機器學習算法。它的大致思路是，先將大量已有的數據——包括結果（比如圍棋棋譜、貓狗圖片等）輸入計算機，然後計算機對這些數據進行分析，利用它驚人的計算能力從這些數據中尋找特征或規律 。這樣，對於以後輸入的新數據，它就能作出“富有經驗”的高明反應了。
2016年，人工智能阿爾法狗（AlphaGo）打敗圍棋九段李世石。2017年，進化的阿爾法狗又讓天才圍棋少年柯潔碰了壁。圖為李世石。|來自網絡更為先進的人工智能算法甚至允許只輸入很少量的學習樣本，就能掌握相關技能。比如AlphaGo的升級版本根本不需要輸入棋譜，只要知道圍棋的規則，就能根據算法對規則進行自我摸索和訓練，通過自己跟自己對弈，最終獲得超越人類頂級圍棋高手的能力。AlphaFold解決蛋白質折疊問題的過程與AlphaGo學習下圍棋的過程類似，只不過輸入的是大量蛋白質的序列和結構數據——這些數據來自實驗室中實際測得的數據。AlphaFold從中找尋氨基酸分子之間的相互作用、蛋白質片段之間的演化關系，從而獲得了預測蛋白質結構的強大能力。最終，只要知道蛋白質的氨基酸序列，就能迅速而准確地預測出它的結構，相當於通過精妙的算法，將蛋白質的一級結構和三級結構准確地聯系了起來。
AI 通過精妙的算法，由氨基酸序列（最左）即可預測出蛋白質結構（最右）。｜thenewstack在2018年的蛋白質結構預測競賽 （CASP）中，AlphaFold 在所有參賽團隊中排名第一，准確地從43種蛋白質中預測出了24種蛋白質的結構，取得了前所未有的進步。到了2020年，AlphaFold的升級版本從生物學、物理學和機器學習領域的最新進展中汲取靈感，升級算法，再次以壓倒性的優異成績奪冠。這一次，AlphaFold預測的多種蛋白質結構與實驗結果僅僅存在原子尺度的細微差異，達到了與傳統的試驗方法相媲美的程度，可以說AlphaFold基本解決了蛋白質折疊問題。　04.生物學家要失業了嗎？並未！AlphaFold取得里程碑性質的進展，讓人類有望在諸多領域得到來自AI的切實助力。例如在醫藥領域，阿爾茨海默症、帕金森綜合征、亨廷頓綜合征等神經系統病變都與蛋白質的錯誤折疊有關，這直接導致蛋白質結構和功能出現異常。而AI的介入將讓人類更有效地了解這些錯誤折疊背後的機理，從而提出更加有效的治療方案。
還有這次疫情。新冠病毒大約由 30 種蛋白質組成，在 CASP14 競賽中，AlphaFold 精確預測了其中一種蛋白質（ORF8）的結構。｜Fusion Medical Animation工業領域同樣會受到這一成就的積極影響。以酶化工為例，多種蛋白酶已經作為反應催化劑獲得了廣泛應用。其中很多種都是人類近年才發現的新型蛋白質，它們個個身懷絕技，有些能夠分解原油、有些能夠降解塑料。對於這些蛋白質的結構和催化機理，我們目前都只有非常初步的認識，AI無疑將大大加速相關研究的進展。有趣的是，在聽聞AlphaFold解決了蛋白質折疊問題的消息後，很多人調侃說，結構生物學家以後要失業了。不過事實上，AlphaFold只是為結構生物學家們提供了獲得蛋白質結構的一種手段，正如傳統的核磁共振、X射線衍射和冷凍電鏡方法一樣。這些特定結構在生命體中如何發揮功能，才是更需要結構生物學家們回答的問題。如著名結構生物學家顏寧所言，結構只是用來做出生物學發現的手段。比如弄清楚剪切體這個龐然大物的結構之後，由此揭示出“幾百個蛋白質如眾星捧月般簇擁著RNA，一剪子一鉤針地剪接 DNA 序列中的內含子和外顯子”，這個過程才是真正的神奇。除了預測蛋白質結構，AlphaFold 也將促進蛋白質設計的發展。在未來，AI或許可以幫助人類根據自身獨特需要，創造出自然界中原本不存在的蛋白質。屆時，必將是生命科學的一次飛躍。作者｜陸修遠 大阪大學免疫前沿中心審稿｜李劍南 大阪大學蛋白質研究所編輯 | 陳天真責編 | 高佩雯參考鏈接：https://www.deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biologyhttps://www.deepmind.com/blog/article/AlphaFold-Using-AI-for-scientific-discovery
《AI再發力，解決困擾生物學家近50年的一個基本問題》完，請繼續朗讀精采文章。
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