朗讀AI與合成生物學將如何改變蛋白質工程？專訪百葵銳生物第AI與合成生物學將如何改變蛋白質工程？專訪百葵銳生物

《AI與合成生物學將如何改變蛋白質工程？專訪百葵銳生物》
生輝SciPhi圖丨李華珍博士（來源：受訪者提供）百葵銳的主要研發方向是：“蛋白分子機器”，這個機器，可以拆分成兩類 “零件”：“酶” 和 “支架”。酶，就是具有特定功能的蛋白質，支架，是自組裝蛋白及多肽的代稱，可以理解成一個可以讓酶更高效運作的平台。而支持酶高效運作背後的關鍵，就是 “AI” 和 “合成生物學”。利用 AI 設計蛋白質將能夠更加准確，而運用合成生物學的工程學思維，蛋白分子機器裏面的蛋白、多肽等零件將會被拆分，成為一個個零件模塊，分別儲存。之後，當你要實現一些功能時候，你只需要將某些功能的零件找出來，之後像搭積木進行組裝，“即插即用”，就可以快速得到想要的蛋白分子機器！
圖丨合成生物學的零件模塊思維（來源：Asimov）正是這些技術上的優勢，這家成立不到 2 年的初創公司，已經通過 CRO 實現了營收，財務狀況良好；在產品上，研發進展也在穩步推進。近期，他們計劃進行 Pre-A 輪融資，目標 2000 萬人民幣。市場痛點 7-ADCA：數據導向的蛋白質定向進化7-ADCA，是合成頭孢抗生素重要的半合成中間體，也是百葵銳創業團隊回國後瞅准市場研發的第一個產品，同時，該項目還得到了天津 2019 年合成生物產業創新專項 200 萬人民幣的支持。談及創業和第一個產品時，李博士回憶說，最關鍵的一步是逆向設計產品，以目前市場上的痛點作為切入，結合團隊技術優勢。當時著重考慮的因素有兩點：市場規模和技術競爭優勢，最終，他們將目光放在了醫藥中間體 7-ADCA。市場規模上，7-ADCA 每年大概有 50 億人民幣的需求量。目前，國外最先進的 7-ADCA 生產商是荷蘭帝斯曼，使用的是純生物合成方法，而在國內，還是多以化學合成方法為主。也因此，在環保壓力下，國內許多 7-ADCA 已經關停，產生了很大的缺口。而在技術上的競爭優勢，李博士告訴生輝，就算是最先進的荷蘭帝斯曼，其工藝流程也是相對複雜的，用的是胞外多步酶催化。而百葵銳利用自身的技術優勢，開發出獨有的細胞工廠，可以在生物體內就完成 7-ADCA 的全合成。
圖丨細胞工廠（來源：Nature）而在生物體內實現全合成這一突破的技術核心是：使用了數據導向進行蛋白質精准設計，使得蛋白質獲得了原本沒有的功能。百葵銳生物利用了大數據驅動下的 AI 學習輔助分子設計及同源蛋白定向進化，直接對 7-ADCA 代謝通路中的關鍵酶進行設計及改造，可以從根本上改變傳統的生產工藝。李博士介紹說，這項技術目前在同領域中處於領先水平，在成本上，更是做到了比荷蘭帝斯曼更低，而帝斯曼的成本又比國內化學合成法低得許多。這，便是百葵銳技術優勢的一個體現。數據驅動蛋白 “無中生有”，由此可見，定向進化中的數據信息，是蛋白質工程中極其寶貴的財富。怎麼更好地挖掘這一財富，AI 和機器學習，就是不二之選，百葵銳也敏銳地察覺到了這一點。李博士說，他們目前正在計劃跟 AI 領域公司合作展開蛋白分子設計，以便更好地使用自身的技術和數據上優勢，准確高效地設計蛋白質。類噬菌體顆粒蛋白：合成生物學的功能零件拼裝之後，在如何結合 “合成生物學” 的技術上，李博士向生輝介紹了另一個正在重點推進的項目：類噬菌體顆粒蛋白。在這個項目中，百葵銳團隊利用合成生物學的方法，基於自身擁有的蛋白質機器元件庫，根據功能需求，可以拼裝出想要的類噬菌體顆粒蛋白。類噬菌體顆粒蛋白，是一種生物技術上的新突破，目標是替代抗生素起到殺菌效果，從而緩解日趨嚴重的抗生素耐藥性問題。能夠針對細菌的噬菌體，天然就是抗生素的替代品。而噬菌體自身的能力也展現出了這方面的潛力，比如它的專一性很強，只針對某一種細菌，因此可以避免誤傷有益菌及機體本身的細胞。
圖丨噬菌體侵染細菌（來源：Wiki）不過，這種殺傷的專一性，也帶來了一些問題，因為在腸道菌群或者感染部位等區域，存在著各種各樣致病菌，其致病的原因往往也是複雜的。因此，要想像抗生素一樣能夠針對更多的致病菌，那麼，如何集成更多的噬菌體功能，是關鍵點也是難點。應對多種耐藥菌，目前更多采用的噬菌體雞尾酒療法（像混合雞尾酒一樣，混合多種噬菌體），就是其中一大研究方向。不過雞尾酒療法的開發投入大，篩選難度大，周期長，市場上也難以廣泛推廣。而百葵銳生物，采取了不一樣的研發思路。簡單來說就是：基於合成生物學的蛋白自組裝。李博士介紹中，他們可以將不同種類的噬菌體裂解酶（殺菌功能的酶），通過蛋白自組裝的技術，精准可控地以特定的形式結合到類噬菌體顆粒蛋白上。這種類噬菌體顆粒蛋白，可以整合多種殺菌機理，既具有噬菌體的特異性優勢，又能應對多種不同的致病菌，實現 “一個蛋白顆粒殺滅多種致病菌且保護有益菌” 的效果。目前，這個產品的研究也完成了實驗室開發階段的工作，已經有樣品提供給客戶進行評價測試，預計未來半年將會進行中試的放大生產。而百葵銳類噬菌體顆粒蛋白的第一個產品，主要將是應對皮膚創傷感染、皮膚病等，同時將兼有護膚的效果，可應用於寵物及人的皮膚病防治及護理。CRO 及未來計劃除了自身核心產品研發以外，百葵銳生物還與多家大型企業展開項目合作，提供 CRO 技術服務。在這裏，李博士介紹說：“之前，公司與國內一家大型生物化工企業開展項目合作，對其所用的生產菌株重新進行設計與改造，實現了產物濃度及極端環境菌種耐受性大幅提升。”最終，在不改變原生產工藝和設備的前提下，這項工藝的產能由原來的 4 萬噸 / 年增產到 8 萬噸 / 年。目前，該項目已經完成 20 噸級裝置工業化生產。此外，李博士透露道：目前，公司通過 CRO 已經實現了營收，財務良好，自主產品管線的研發步伐也比較快。
圖丨 CRO 技術服務（來源：superlab）最後，在介紹未來規劃中，李博士說道：公司目前資源整合集中在天津，不過在我們的規劃上，未來會向粵港澳大灣區發展，這也是公司的布局重點。向南發展，除了符合國家大戰略以外，另一個吸引百葵銳南向的原因，就是深圳先進院在建的合成生物研究重大科技基礎設施了。
圖丨合成生物研究重大科技基礎設施（來源：深圳商報）對此，李博士說道：“對於合成生物大設施，我們是非常看重的。這個基礎設施未來將會非常有用，特別是在自動化高通量篩選上。未來，我們希望能夠借助基礎大設施來加快產品設計和開發，縮短一個產品從規劃到研發再到上市的周期。”百葵銳生物目前正計劃進行 Pre-A輪的融資，融資金額為 2000 萬人民幣。據悉，這筆資金將會用於生產基地建設、產品研發和人才引進。“我們也期待和領域內同行進行更好的合作，一同做大合成生物學的蛋糕。”
《AI與合成生物學將如何改變蛋白質工程？專訪百葵銳生物》完，請繼續朗讀精采文章。
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