朗讀合成生物學是什麼？未來可能顛覆現有行業第合成生物學是什麼？未來可能顛覆現有行業

《合成生物學是什麼？未來可能顛覆現有行業》
遠瞻智庫財經領域愛好者合成生物學是面向未來的行業，是實現可持續發展和碳中和目標的重要基石。雖然目前合成生物學在總生產規模中占比很小，但已經進入快速發展期，未來甚至可能顛覆許多現有行業，非常值得關注。
一、合成生物學是什麼？“合成生物學”的概念最早在 1910 年就被提出，但直到 2000 年美國科學家開發了遺傳開關，才標志著現代合成生物學的開端。合成生物學是橫跨生物學、化學、物理、數學和計算機等等多個領域的學科，只有在這些領域都達到一定高度之後，合成生物學才獲得了近些年突破和發展的機會。在這個時點我們認為值得關注合成生物學主要有三個原因：一、在全球維度的碳中和目標下，使用可持續原料替代不可持續原料是大勢所趨，理想的結果是在保持材料性能的同時減少原料的碳排放。合成生物學能夠實現將生物質這樣的複雜原料轉化為各種基礎化工原料的過程，可以說是化工行業實現雙碳目標的終極手段。二、在許多結構複雜的產品上，合成生物學已經成為主流生產方式。而隨著技術持續進步，合成生物學的成本優勢在不斷向上遊滲透，在一些低碳小分子化工品上也開始展露出競爭力，未來有可能顛覆現有的石化生產路線。三、受益於基因測序、編輯、合成等技術的突破，合成生物學可能已經跨過了行業發展的奇點，後續的發展速度有望遠超過去的線性增長，在原料選擇、產品廣度、生產成本上都可能出現飛躍式的提升。1.1 合成生物學制造化學品合成生物學制造化學品的步驟如下：1.設計代謝路徑；2.找到各步生化反應所需的酶；3.將所需酶對應的基因片段組裝至底盤細胞，實現代謝路徑的創建；4.對人工代謝途徑進行優化，實現多個酶的協同平衡；5.提高人工細胞的生理性能，使其滿足工業化生產的要求。
與傳統的化學合成相比，合成生物學生產化學品有以下幾點優勢：1.原材料具有可再生性：傳統化學合成的原料主要來自石油和煤炭等化石能源，而合成生物學所用的原材料以生物質為主，具有數量巨大、價格低廉、可實現碳循環等特點。2.環境友好：傳統化工過程中的“三廢”汙染嚴重，合成生物學則是一種綠色制造方式。3.安全性高：安全性高體現在兩個方面，一是生產過程通常在常溫常壓下進行，反應安全，條件簡單。二是生物法產品具有食品安全性，化工合成過程中常有重金屬和有機溶劑殘留，而生物法可以克服這一問題。
1.2 合成生物學為何出現突破基因測序、基因編輯和基因合成技術的進步是合成生物學近年來能夠取得突破的關鍵。目前已有三代基因測序技術，第一代技術讀長較長，但通量低；第二代技術通量高但讀長短；第三代技術通量更高，讀長也更長，但准確率較低。當前主流的測序技術仍是第二代技術。第二代技術自身在不斷改進，使得成本大幅下降。舉例說明，2003 年繪制人類基因組圖譜的花費約 30 億美元，2019 年僅需花費不到 1000 美元，未來十年甚至更短的時間內，成本可能會降到 100 美元以下。成本下降使得大規模測序得以推廣，同時積累了大量的生物數據，以便科學家更好的理解生物學。
基因編輯技術也分為三代，分別為 ZFN、TALEN 和 CRISPR/Cas9。前兩代技術采用的是蛋白質DNA 的識別模式，導致切割位點有較高的特異性，無法隨心所欲的選擇切割位點。第三代CRISPR/Cas9 則采用的是 RNA-DNA 的識別模式，切割位點的選擇上更加廣泛。此外，第一代基因編輯技術 ZFN 還存在構建難度大和易於脫靶的問題，第二代基因編輯技術 TALEN 雖很大程度上避免了脫靶，但操作過程相當繁瑣。CRISPR/Cas9 技術則具有操作簡便，周期短，成本低，調控方式多樣化的優點。2020年諾貝爾化學獎就頒給了兩位從事CRISPR/Cas9技術研究的科學家，也從側面反映出該技術的突破性。
圖 4：基因編輯技術發展歷程
基因合成技術最開始只能合成單鏈寡核苷酸，直到 1970 年後才逐步開始合成雙鏈的 DNA，而後能夠合成基因組，複雜程度逐步提升。科學家開發了一系列寡核苷酸的化學合成法，包括磷酸二酯法、磷酸三酯法、亞磷酸三酯法、亞磷酰胺法等，其中的亞磷酰胺法被廣泛應用於商業化的自動化設備中。寡核苷酸化學合成法自身在不斷進步，發展出芯片合成技術和超高通量芯片合成技術，這兩項技術提升了寡核苷酸的合成效率，一次性能夠合成多達十萬條寡核苷酸，成本僅是最初柱合成技術的 1/10000 到 1/100。再後來，合成生物學的發展對基因合成提出了更高的需求，寡核苷酸化學合成法存在合成長度太短，拼裝過程耗時耗力，合成工藝要求高，過程中產生大量的汙染性有機化學廢棄物等問題，因此，出現了酶促合成技術，該技術作用條件溫和，對 DNA 損傷較小，合成准確性高，副產物少，合成長度更長，是一項有潛力的技術。
二、合成生物學制造化學品的理論優勢合成生物學制造化學品本質是利用一系列的生化反應合成目標化學品。生化反應采用酶做催化劑，相較於普通化學反應的催化劑，酶具有效率高、產率高、專一性強、反應條件溫和等特點。催化效率方面，酶的催化效率比非催化反應高 10的8-20 次方倍，比非酶催化反應高 10的7-13 次方倍，其原因在於酶能夠更大程度降低反應活化能。專一性方面，大部分酶具有絕對專一性，只能作用於一種底物，產物也只有一種，幾乎不發生副反應，這就使得酶反應非常適合用在手性物質的合成過程中。反應條件方面，酶反應通常在常溫常壓條件下進行，可節約能耗。
當前限制酶反應大規模應用的原因有兩點：1.自然界中現成的高效酶太少；2.酶在惡劣環境下容易失活。合成生物學則有潛力解決這兩個問題，它能夠從自然界中大規模挖掘新的酶蛋白元件，為開發新酶提供元件。而當一個新酶設計出後，意味著打通了一條自然界中原本不存在的生化反應，為代謝路徑的設計提供了更多選擇，也將拓展生物法制造化學品的種類。針對第二個問題，現在的技術會通過定向進化的方式，得到活性更高，耐受性更強的新酶。
我們認為，利用酶做催化劑生產化學品是困難但天花板更高的一條路線，突破後可能對化學合成法形成替代。例如人體所需的八大氨基酸中，目前除蛋氨酸外，其他 7 種氨基酸的主流生產工藝均為生物發酵法，化學合成法不再具備競爭力。再比如維生素中 VC、VB2、VB12 等產品也實現了生物發酵法對化學合成法的替代。這都表明了酶做催化劑的潛力。隨著合成生物學的發展，酶作為催化劑的缺點將會逐步得到解決，而它理論上的優勢則會慢慢突顯出來。
三、合成生物學從隨機走向理性設計過去獲得新菌種主要依靠誘變育種，這項技術本質上是制造大量隨機突變後進行篩選，是一種“以勞力換效果”的非理性策略，這也是科學家在缺少對生物學理解時的無奈之舉。在積累了一定的生物學知識後，逐步發展出了經典代謝工程和系統代謝工程，這兩種策略依賴現有的生物學理論，對已知功能的基因片段進行理性/半理性的改造。相比隨機突變，理性/半理性設計大大提高了開發菌種的效率。
當下由於對基因組中功能未知的“生命暗物質”的理解不夠，還沒能建立起完整的“序列-結構-功 能”間的對應關系，也就阻礙了全基因組層面定制細胞工廠的實現。但隨著數據科學的發展，基因測序技術提供了海量的基因組信息，利用大量的生物學數據，有望建立起“序列-功能”的黑箱模型，從而繞開現有理論的知識瓶頸，實現全基因組層面的細胞工程設計，有望將菌種的性能提升到系統代謝工程與經典代謝工程無法達到的水平。
同樣從非理性走向理性的還有新酶的開發過程。常規的新酶開發主要是通過酶的定向進化技術，該技術在實驗室模擬達爾文進化過程，通過隨機突變和重組，認為制造大量突變，然後按照特定需求和目的給予選擇壓力，篩選出具有期望特性的新酶。2018 年的諾貝爾化學獎就授予該技術，以表彰該技術的貢獻，但該技術仍然需要大量的篩選。近幾年酶改造策略的改進方向就是運用生物信息學積累的海量數據，建立“序列-功能”的關系，利用計算機輔助設計以達到減少高通量篩選的實驗次數，從而提高研發效率。
從隨機走向理性設計大大提升了研發效率，降低了研發成本。使新菌種、新酶的開發從原先漫無目的的碰運氣式的研發發展到有理論指導的有針對性的研發。因此我們認為合成生物學的產業化有望進入快速發展期。四、市場空間廣闊，產業資本助力發展根據麥肯錫的數據，原則上全球 60%的產品可以采用生物法進行生產。其中 1/3 是原本就從自然界中提取的物質，而合成生物學改變了他們的生產方式。例如，角鯊烯是一種護膚品保濕劑，傳統上來自鯊魚肝油，合成生物學已通過改造酵母菌實現了角鯊烯的發酵生產。另外 2/3 來自對傳統化學合成法的替代，例如生物基尼龍。預計未來 10-20 年與材料、化學品和能源相關的合成生物學市場將擁有 2000-3000 億美元的空間。
2015 年後合成生物學領域的投資大幅增加，根據 SynbioBeta 的統計，2020 年全球合成生物學企業融資高達 78 億美元，再創新高。但需要注意的，融資額最高的 15 家企業中除 Zymergen 是利用合成生物學生產化學品的，其餘企業則要麼是生物技術公司，要麼下遊專注於醫藥和食品領域。我們認為這是由於資本會先選擇附加值高的子行業投資，附加值高的子行業再反哺技術的發展，降低技術的成本，最後該技術再會被用在附加值相對較低的子行業。
僅看化學品與材料領域的合成生物學企業，它們可大致分為三類：1.生物體設計與自動化平台型公司，這類公司通過構建合成生物學底層的軟件、硬件和解決方案，再將業務拓展至應用層面。2.提供賦能技術型公司，這類公司提供基因合成、基因測序和基因編輯等服務。3.產品層應用公司，這類公司利用工程菌生產化學品。從近兩年的融資來看，前兩類公司更受一級市場青睞，如國內的恩和生物、藍晶微生物、弈柯萊生物、瑞德林生物、迪贏生物等企業獲得了高瓴、淡馬錫、巴斯夫創投等知名機構的關注。
五、總結建議合成生物學已實現了菌種改造從非理性向理性/半理性的轉變，研發效率大幅提升，研發成本大幅下降。同時，產業資本對該領域的投資進入高速增長期，未來有望進入產業化應用的爆發期。建議關注生物基尼龍領域的凱賽生物(688065，未評級)和發酵法氨基酸生產企業華恒生物(688639，未評級)的投資機會。風險提示：1） 技術進步不及預期：合成生物學技術發展若不及預期將導致其產業化落地進度放慢；2） 生物安全風險：基因編輯編輯出的新基因片段存在汙染人類基因組的風險；3） 生物法生產化學品對化學法生產化學品的替代不及預期：在大宗化學品領域，化學合成法技術成熟，規模大，存在生物法替代不及預期的風險；4） 技術泄密風險：菌種的泄密將導致技術擴散，使企業無法獲得超額利潤。報告出品方：東方證券研究所分析師：倪吉更多精選報告請登錄【遠瞻智庫】
《合成生物學是什麼？未來可能顛覆現有行業》完，請繼續朗讀精采文章。
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