癌症從何而來，又為何難以治愈？

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原文作者丨<美>雅典娜·阿克蒂皮斯

摘編丨安也

《狡猾的細胞：癌症的進化故事與治愈之道》，<美>雅典娜·阿克蒂皮斯 著，李兆棟 譯，中信出版集團2021年6月版。

大約20億年前，多細胞生物出現，生命隨即也開始了與癌症的苦苦糾纏。我們想到地球生命的時候，通常浮現在腦海中的就是動物和植物這樣的多細胞生物，其組成包含不止一個細胞。從根本上來講，多細胞生物的細胞通過它們之間的分工、合作和協調，來完成其生存所需的所有功能。而另一方面，單細胞生命形式（如細菌、酵母和原生生物）則只由一個細胞組成，該細胞獨立完成使其自身存活的所有工作。

在多細胞生物在演化長河中贏得一席之地之前的數十億年裏，我們這個星球一直都由單細胞生物主宰著。在單細胞生物占據統治地位的20億年裏，世界上是沒有癌症的，然而隨著多細胞生物的到來，我們的世界也迎來了一位新成員：癌症。

癌症是我們的一部分，從我們以多細胞生物的形式存在伊始，癌症就成了我們身體裏的一部分。從埃及木乃伊到中美洲和南美洲的狩獵采集者，我們在這些古人類的骨骼中都發現了癌症的遺跡。科學家在170萬年前活動於“人類搖籃”南非的人類祖先的骨頭中發現了癌，而癌症的化石證據則可以追溯到更久以前：幾千萬年甚至幾億年前的哺乳動物、魚類和鳥類的骨骼當中就有癌存在了。早在恐龍統治我們這個星球的時候，甚至更早，在生命還以微觀形式存在的時候，癌症就已經出現了。癌症，始於我們所知的大部分生物存在之前。

要想有效控制癌症，我們必須了解其背後在演化上和生態上的動力。而且，我們還必須改變我們思考癌症的方式，不再把癌症當成一個我們需要暫時面對且能夠從容應對的挑戰，而是將其視為我們人類作為多細胞生物而擁有的一個組成部分。在多細胞生命從演化中產生之前，癌症是不存在的，因為那時並沒有能夠容納癌細胞增殖並最終侵入的生命有機體，然而多細胞生命一旦出現，癌症就應運而生。而作為多種細胞之間相互合作的多細胞生物的典範，我們人類終將無法擺脫與癌症不可分割的命運。

電影《抗癌的我》（2011）劇照。

與癌症苦苦爭鬥的並非只有人類

在這裏，我們將看到多種細胞如何構成了我們的身體，它們以多種不同形式協作，使我們的身體正常運轉——例如，控制細胞增殖，將資源分配給有需要的細胞，以及構建複雜的器官和組織結構。我們還將看到癌細胞是如何演化出利用我們身體裏的細胞協作特性的能力的：不受控制地增殖，掠奪我們體內的資源，甚至將我們的身體組織變成專供癌細胞自身生存的理想之所。簡而言之，癌細胞在這場構成多細胞生命基礎的最基本的遊戲當中，極盡欺騙之能事。

更好地了解癌症的本質能夠幫助我們更有效地預防和治療癌症，也讓我們看到，與癌症苦苦爭鬥的並非只有我們人類，其他各式各樣的多細胞生物都受到癌症的影響。我們與癌症在演化上的關系造就了今天的我們。而且，如果我們想要真正理解什麼是癌症，我們就必須要弄明白它是如何演化的，以及我們是如何與之一起演化的。

要認清什麼是癌症，以及它是如何演化的，我們可以將目光轉向自然界。鳳頭仙人掌就是一個最美的例子。由於損傷或感染，仙人掌頂端的細胞有時會發生變異。這些變異會破壞植物生長過程中控制細胞增殖的正常程序，從而經常導致仙人掌形成某些異乎尋常的構造：看起來像頭戴王冠的沙漠仙人掌，外觀像大腦的盆栽仙人掌，以及具有多角形幾何結構、讓人聯想到現代藝術的花園仙人掌。鳳頭仙人掌因其美麗而獨特的變異構造，受到專業植物學家以及愛在自家後院擺弄仙人掌的愛好者們的追捧。

由於正常的生長模式遭到破壞，仙人掌會長得奇形怪狀，從而造就了許多美麗而獨特的生長模式，與動物的癌症相似。植物身上這些類似於癌症的現象被稱為綴化，可能對其適應環境的能力產生負面影響，包括開花變少，或者更易受傷、患病。不過，如果照料得當，這些植物也能夠帶著這些類似癌症的形式存活數十年。

圖片從左至右、從上到下依次為：鳳頭仙人掌（Carnegiea gigantea）；“大腦仙人掌”（Mammillaria elongata cristata）；“圖騰柱仙人掌”（Pachycereus schottii f. monstrosus）和牙買加天輪柱（Cereus jamacaru f. cristatus）。

很多年前，我在亞利桑那州第一次看到鳳頭仙人掌時，就被它美麗的幾何構造吸引住了。回到酒店之後，我花了幾個小時的時間觀賞這些自然生物構造的照片，並閱讀了它們的相關資料。我了解到，變異鳳頭仙人掌的生長模式被打亂的原因，有時是暴風雨造成的破壞，有時是細菌或病毒感染，有時是其生長過程中發生的遺傳突變。

我還了解到，破壞植物生長方式的變異並非仙人掌所獨有——從蒲公英到松樹，它們在許多植物身上都會發生。有一個術語專門用來描述植物中這些被打亂的生長模式，叫綴化（fasciation）。綴化植物通常比它們非綴化的近親更嬌弱，它們有時不能正常開花，因此也就更難再生與繁殖——但是，園丁和植物學家常會悉心照料綴化植物，幫助其繁殖。而在精心照料下，鳳頭仙人掌及其他綴化植物能夠帶著這些類似癌的形態結構存活達數十年之久。

為什麼癌症在所有形式的多細胞生物中會如此普遍？

了解鳳頭仙人掌，讓我開始著迷於探索來自不同生命形式的癌症。當時我心想：如果我們要理解癌症——了解什麼是癌症，以及它為什麼會威脅到我們的健康和生命，那我們就需要知道癌症從何而來，這也就意味著我們要穿過演化之樹，去探尋癌症在生命演化上的起源。在繼續了解癌症演化起源的過程中，我發現癌症和類癌症的結構在多細胞生物中隨處可見。不單單是仙人掌，無數其他生物都會生長出這種類似癌症的結構。我找到了長著類似癌組織的蘑菇、珊瑚、藻類以及昆蟲的照片，並發現癌症在各種動物中也很常見，不論是野生動物、動物園裏的動物，還是與我們同住一個屋簷下的家養動物。

我想弄清楚，為什麼癌症在所有形式的多細胞生物中會如此普遍？癌症之所以成為多細胞生命獨有的問題，正是因為多細胞生命由許多細胞組成，這些細胞通常要相互配合，調整各自的行為，使我們成為具有功能的生物。單細胞生命形式不會患上癌症，因為它們僅僅由一個細胞組成，也就是說，對單細胞生物而言，細胞的增殖就是其生命的繁殖，二者毫無二致。但對於多細胞生命而言，過多的細胞增殖會破壞整個生命體的正常生長和組織結構。

可能你會覺得自己是一個不可分割的整體，但實際上，我們每個人都由數萬億個細胞組成，這些細胞無時無刻不在互相交流並協調彼此的行為，從而使我們體內的各項功能正常運轉。我們體內的細胞數量多得令人難以置信，是地球上人口總量的4000多倍。我們每個人就是30萬億個正在互相合作、演化、消耗能量、計算、表達基因並生產蛋白質的細胞，每個人的身體都是一個世界。這些細胞中的每一個都像是我們體內的一個小矮人，從環境中獲取信息，並通過複雜的遺傳基因網絡處理這些信息，再根據這些輸入的信息改變行為，做出反應。

每個細胞都有自己的一套基因組、自己對基因的獨特表達（即該細胞正在制造的特定蛋白質），以及自己獨特的生理狀態和行為。細胞在我們身體內部的合作令人歎為觀止。這30萬億個細胞是如何讓我們看起來像擁有一系列特定目標的單一實體生物的？是什麼讓這麼多的細胞如此協調統一？

這些問題的一個答案可以從演化生物學中找到：之所以我們在行為和感覺上像一個有機的整體，是因為演化把我們每個人塑造成了一個不同細胞相互合作的社會。或許，我們之所以覺得自己像一個完整不可分割的存在，是因為演化讓我們作為一個整體如此行事。近10億年的演化曆程塑造了多細胞生物體，讓每個細胞的行為方式有利於細胞合作社會，即多細胞生物體的生存和繁殖。

我們體內的細胞會限制自身的增殖、實行任務分工、協調資源利用，甚至會為了整個生物體的利益而選擇自殺。我們體內的協調合作的規模，是人類迄今為止從未達到的：我們體內的細胞成功造就了一個烏托邦，它們為了整個身體的利益，共享資源、維護共同生存的環境、調控著每一個細胞的行為。

電影《抗癌的我》（2011）劇照。

然而，細胞之間的協作有時候也會破裂。協作的破裂會引發體內的一系列演化和生態程序，最終產生細胞之間相互欺騙的終極形態：癌症。當有些細胞停止為了多細胞生物體的利益而協作，開始過度使用資源、破壞體內的公共環境，並失控地增殖擴張的時候，癌症就出現了。盡管這些狡詐的細胞會殃及它們所在的身體的健康和生存，但與體內的正常細胞相比，它們卻具有演化上的優勢。

需要同時具有兩種視角才能了解什麼是癌症

盡管我們感覺自己像是一個個不可分割的個體，但從根本上講我們並非如此。演化把我們塑造成多細胞生物，令我們具有不可思議的功能，但我們無法改變我們由一大群細胞組成的事實。也正因為我們由一大群細胞組成，演化過程會在我們體內自然發生，細胞能夠像自然界中的生物一樣演化。這對思考我們自身來說是一個非同尋常的視角。在傳統觀念中，我們是單一的整體，是相對靜態的“自我”。但其實，不僅我們的身體由數萬億單個細胞組成，而且這數萬億細胞組成的群落一直處在不斷變化之中。我們不是一個不可分割的實體，而是由許多實體組成。隨著我們年齡的增長，組成我們的細胞群體不斷變化，通常朝著讓我們更容易得癌症的方向發展。

當然，細胞是我們身體組成的一部分，但它們也可自成獨立的王國。細胞可以表達基因，可以處理信息，也能做出各種舉動——遷移、消耗資源，並建立細胞外結構，如組織結構。此外，它們也在我們體內複雜的生態環境中不斷演化。細胞是我們的一部分，細胞同時也是在我們身體內部不斷演化的特殊實體——我們需要同時具有這兩種視角才能了解什麼是癌症，以及我們為什麼容易患上癌症。

電影《生存證明》（2008）海報。講述了著名醫生丹尼斯史萊門研制一種治療乳腺癌的新藥“賀癌平”(Herceptin)的感人過程。

從我們身體的角度來看，癌症是對我們生存和健康的威脅，而從細胞的角度來看，癌細胞只是在做這個星球上所有其他生物都在做的事情：在其所處的生態環境當中不斷演化，哪怕有時其演化方式會給其所屬的系統帶來滅頂之災。這就造成一種看似自相矛盾的演化局面：演化過程青睞能更好地抑制癌症發生的身體，但演化同時也讓體內具有癌細胞特征（例如快速增殖和高新陳代謝率）的細胞更有優勢。兩者如何並存？一方面，演化有利於癌細胞，另一方面演化又需要抑制癌症。

我們體內細胞之間合作的規模是相當驚人的。然而，更令人歎為觀止的是，面對體內細胞的作弊與叛變，我們的身體展現出了強大的韌性——面臨癌症的威脅，我們仍然能生存下來，並繁衍不息。數十億年來，多細胞生物體已演化出多種不同的癌症抑制機制。這些癌症抑制系統使我們得以將叛變的細胞圈在可控範圍之內。通過考察不同的物種，我們也可以看到類似的癌症抑制系統的種類之豐富、威力之強大，並從中得到啟發，從而找到更有效的治療癌症的方法。鳳頭仙人掌可以與體內的“癌組織”共同生存長達數十年之久，或許我們人類也可以做到。

在我了解癌症演化上的本質之前，我覺得癌症不過是一種沒有多大意思的疾病。我的研究工作集中在與生命演化有關的深層而根本的問題上：為什麼這麼多生物都具有社會性？在群體裏所謂的作弊者隨時可能大量出現的情況下，是什麼促成了個體之間持久而穩定的合作關系？我的研究興趣側重於理論問題，因此我總是回避那種看起來有大量事實需要記憶，又缺乏一個理論框架將這些事實整合在一起的研究主題。癌症似乎就是一個這樣的研究主題——沒有理論基礎，只有大量關於這個機制那個機制的研究，當中卻沒有蘊含什麼基本原理等待我去發現。癌症對人類健康影響重大，因此當然值得研究，只是我個人對研究它沒有興趣。

兩種不同尺度上的演化的角逐，正是癌症存在的緣由

後來，我到了亞利桑那大學進行博士後研究，開始與約翰·佩珀（JohnPepper）合作，他是腫瘤演化研究的先驅之一，這在當時還是一個嶄新的研究領域。我意識到，癌症其實就是我已經在研究的主題在細胞層面上的實例：在作弊者存在的情況下，大規模的演化系統如何克服困難，維持個體間的合作關系。

我對癌症的看法開始改變，意識到癌症也是在我們體內的生態系統中不斷演化的一種“生物”，它同樣遵循著其他所有演化和生態系統都遵循的法則。將癌症放到演化生物學的框架中為我們理解其複雜性提供了一個切入點。

20世紀演化思想先驅之一、偉大的演化生物學家特奧多修斯·多布任斯基（Theodosius Dobzhansky）曾經說過：“不從演化角度來理解，生物學就沒有任何意義。”我意識到，此前，癌症生物學對我來說毫無章法，是因為我沒有從演化和生態學的角度來思考癌症。

如果多布任斯基今天還健在的話，他可能會說：“不從演化角度來理解，癌症生物學就沒有任何意義。”演化、生態學和合作理論為我們理解癌症為何如此複雜、強大而充滿破壞力提供了一個切入點，可以幫助我們更好地理解我們自己。它們同樣也可以幫助我們理解癌症如何塑造了——並繼續塑造著——所有的多細胞生物。

演化論從兩個層面解釋了癌症。首先，它告訴我們人體細胞當中發生的演化（通常被稱為體細胞演化）如何導致了癌症的發生。癌症將演化直接呈現在我們眼前：我們體內的細胞正處在不斷的演化中，它們適應環境的能力各不相同，有些細胞增殖速度更快，存活時間更長，因此這些細胞會在下一代中占比更多，最終主導整個細胞群落。這是自然選擇下的演化，同樣的過程也推動著自然界中的生物演化。

此外，演化論也有助於解釋為什麼癌症在地球上的生命曆程當中會一直存在。生物已經經曆了數百萬年的演化來阻止癌症的發生，也就是讓體細胞的演化保持受控狀態，我們也因此能夠擁有足夠長的壽命，取得演化上的成功。這些癌症抑制系統讓多細胞生命的出現成為可能——如果沒有它們，多細胞生物永遠也無法克服內部細胞作弊和叛變所帶來的挑戰。然而，這些癌症抑制系統並非十全十美，從演化上來講，把將來有可能癌變的細胞百分百地控制住是不可能的。

電影《抗癌的我》（2011）劇照。

我們之所以不能完全抑制癌症發生，有多個原因，每個原因都有其獨特之處。例如，其中一個原因是生物要在抑制癌症與其他影響生物適應性的特性（例如生育能力）之間權衡利弊。有些情況下，生物的低患癌風險與低生育能力之間存在相關性，從而給抑制癌症的生物造成了一種演化上的困境。

此外，我們過去和現在所處的生存環境不盡相同：諸如香煙之類會誘導基因變異的物質，以及體力活動減少等生活方式的改變，讓我們更易身患癌症。另外還有一個更加奇特的原因：在我們生長的過程中，我們遺傳自父親的基因與母親的基因之間發生著一場戰爭，遺傳自父親的某些基因，其功能在表觀遺傳上被設定為促進細胞生長和增殖，從而增加了我們患癌的風險。細胞通過體細胞演化在體內不斷變化，而身體卻無法演化出完全抑制體細胞演化的能力，兩種不同尺度上的演化的角逐，正是癌症存在的緣由。

只要有多細胞生物的存在，癌症就不會消失

體內的環境會對可能癌變的細胞產生極大的影響，決定其是死亡還是生存下來並繁衍肆虐。在癌症生物學這門學科中，腫瘤所處的環境被稱作腫瘤微環境，本質上就是腫瘤所處的生態系統，它與自然界中的生態系統有很多相似性。腫瘤的生態系統能夠提供必需的資源，使得腫瘤細胞得以生存並不斷繁衍；不過，當資源耗盡，代謝廢物積聚過多，免疫系統開始“獵殺”癌細胞時，這個生態系統也會給癌細胞的生存造成威脅。

癌細胞會改變其周圍的環境。例如，它們會不斷消耗葡萄糖等資源，使得相鄰細胞的資源供應減少，把諸如酸之類的代謝廢物留在環境中。但是，這些變化會破壞癌細胞所處的生態環境，使癌細胞在其中難以存活。對微環境的破壞也會給癌細胞造成選擇壓力，迫使它們轉移到其他地方去：能轉移到體內更適合生存的其他環境的癌細胞將會留下更多的後代細胞，從而推動了癌細胞向侵襲性和易轉移的方向演化。要理解癌症的發生和發展過程，生態學角度的思考至關重要。正如我們不了解生物周圍的生存環境就無法了解它們如何以及為何演化一樣，如果不了解惡性腫瘤內部以及其周圍的生態環境變化的話，我們也無法理解癌症的演化方式和原因。

人們常常把癌症比喻成一場戰爭——病人在其中“戰鬥”“拼殺”，最終“勝利”或“失敗”。戰爭的隱喻鏗鏘有力，極富感染力，有利於我們調動一切力量來支持癌症研究，用一個共同的目標把人們緊緊地團結起來。但這樣的比喻也可能會誤導人，因為癌症本質上是我們身體的一部分，我們無法將其徹底清除。如果我們將癌症視為要根除的敵人，那麼對癌症采取激進的治療方法似乎是個好主意。但是，我們不看清癌症的本質——癌細胞各不相同，而且會隨著我們采取的各種癌症治療手段不斷演化，我們就可能會對比較溫和的治療手段所產生的效果認識不足，甚或完全否定。

電影《星運裏的錯》（2014）劇照。

戰爭的隱喻鼓勵我們用激進的眼光來看待癌症，還可能會導致其他後果。我們用大劑量藥物治療癌症時，會給具有抗藥性的細胞帶來演化上的優勢，從而降低長期治療和控制的效果。對於癌症晚期的患者，采用最高劑量的療法通常並非理想策略。用激進的態度對待癌症也可能對癌症預防產生負面影響。當人們看到關於癌症的戰爭隱喻時，會更少去采取某些能夠預防癌症的措施，比如戒煙。此外，與治療有關的激進的詞語也會給患者及其家屬帶來更多的心理壓力和負擔。

癌症並不是通常意義上我們所說的敵人。癌症並非一支行動有序、整齊劃一的軍隊，團結一致，欲置我們於死地而後快。相反，它只是一群無組織無紀律、各不相同的細胞，面對治療會做出各種各樣的反應。與癌症的戰鬥，是與一個不可避免的過程——演化——的戰鬥。我們可以使這個過程放慢腳步，或者改變其行進的方向，但我們不能讓它停止。

癌症是演化的實體象征，是我們體內的演化。我們之所以會患上癌症，正是因為我們是由一群在我們一生當中不斷演化的細胞組成。我們這個星球上只要有多細胞生物的存在，癌症就不會消失。我們越早認識並接受這一點，就能越早利用我們的知識來有效地控制它。

我們無法贏得與演化過程的戰爭，我們無法贏得與我們體內生態變化過程的戰爭，我們也無法贏得與在多細胞合作的過程中搭順風車的細胞的戰爭。不過，我們可以改變這個過程，降低它對我們的傷害；我們可以更好地理解它，采取某些措施，把癌症變得更加良性、溫和——換句話說，把癌症變成可以與我們和平相處的東西。

一種是唯有斬草除根，否則誓不罷休，另一種則是嘗試利用癌症的弱點將它控制住——抗癌戰爭的兩種策略，就像雅典娜和阿瑞斯這兩位希臘戰神各自的戰爭策略一樣，形成了鮮明的對比。

我在一個希臘家庭中長大，一開始住在雅典，後來搬到了芝加哥的郊區，希臘神話是我童年的重要組成部分。很長一段時間裏，我是由祖母雅典娜（我的名字就是隨她）撫養的，我自然對了解與自己同名的女神很感興趣。雅典娜是一位女神，她代表著智慧與戰爭；但她並不掌管一切戰爭，她是戰略決策的女神。雅典娜的獲勝並非通過粗暴的武力，而是准確認識戰爭目標，對敵人的弱點了如指掌，最後以最小的代價取得勝利，以免傷及無辜。而戰神阿瑞斯在戰爭當中則總是以最大的侵略性，不惜一切代價，給敵人造成最大的傷害。

以上兩種方式哪種更適合對付癌症？我們應該像戰神阿瑞斯一樣訴諸蠻力，還是應該像雅典娜一樣制定一個充分利用敵人弱點的戰略？根據我們目前對癌症的了解，很明顯是雅典娜的策略更有可能延長癌症患者的壽命，同時也改善他們的生活質量。（我之所以這麼說，並不是因為我的名字隨她。）

作為多細胞生命體，我們一生中不可避免地要與癌症相伴。癌症不僅僅是一種疾病，它更是一扇窗口，能夠幫助我們探索生命的起源、認識大規模合作所面臨的難題、理解多細胞生物的本質以及演化過程本身的奧秘。

作者丨<美>雅典娜·阿克蒂皮斯

摘編丨安也

編輯丨張進

導語校對丨陳荻雁