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【收藏】三千字長文總結神經環路的研究策略

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2020年9月05日 -
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腦科學新聞神經環路是腦行使功能的基礎,明確神經環路的構成和工作原理,對於認識腦、利用腦和保護腦是非常有意義的。 
隨著病毒示蹤技術的發展，腦區之間有著不同遺傳特異性的神經環路可以被更透徹的解析出來。 最近兩年內，有很多研究小組致力於尋找目標行為在大腦中完整的神經環路以及其環路上下游在行為中的功能的區別。 其中，有部分研究專注於探究三級環路（存在順序投射關係的三個腦區）在不同行為範式中的信息傳遞與調控功能。 今天，brainnews團隊分享幾個近兩年內不同課題組的研究成果做一個簡要的介紹。 
如果對神經環路研究感興趣，歡迎加入brainnews專業的神經環路研究交流群，一起學習！不定期，還有專業的講座哦！
01
CA2→dLS/vLS→VMHvl環路在社交攻擊性行為中的作用
該工作由哥倫比亞大學Steven A. Siegelbaum研究小組於2018年12月在Nature上發表。 該課題組一直致力於研究海馬CA2區在小鼠社交相關行為中的功能。 早在2014年該小組就在Nature上發表相關研究，他們利用構建的Amigo2–Cr轉基因鼠特異性地標記了海馬CA2區神經元，並證實了CA2在社交行為中的作用。 但是，當時的研究並沒有涉及到CA2的上下游環路。 
在觀察到標記CA2神經元之後，該課題組接下去的研究利用狂犬病毒標記發現CA2神經元的纖維延伸到背側外側隔核（dLS)。 通過全細胞膜片鉗記錄發現，用光遺傳激活來自CA2的纖維可以顯著激活dLS神經元產生動作電位。 隨後利用化學遺傳學套管給藥的方式發現抑制CA2-dLS環路可以減少小鼠之間的攻擊頻率。 
研究人員接著利用全細胞膜片鉗對LS區的神經元進行記錄發現LS區神經元在受到激活CA2投射的信號後有兩類神經元有不同的反應。 其中背側dLS神經元可以被CA2的投射激活；而腹側vLS的神經元則被抑制。 結合其他的文獻報導vLS神經元可以投射到腹內側下丘腦的腹外側亞核（ventrolateral subnucleus of the ventromedial
hypothalamus，VMHvl），也就是控制攻擊性行為的最重要的腦區。 
至此一個調控小鼠攻擊性行為的三級環路就較為清晰的浮現出來了：CA2的錐體神經元通過激活dLS神經元進而抑制vLS的神經元活動性；vLS本身對VMHvL形成抑制性投射。 從而我們可以得出，激活CA2通過vLS對VMHvl產生去抑制化效應，進而增加小鼠的攻擊性行為。 
02
SCNVIP→SPZGABA→（VMHc）→VMHvl環路在節律對攻擊性行為的調控作用
VMHvl控制的攻擊性行為不僅受到海馬CA2依賴的社交記憶相關環路的調控，也受到下丘腦上交叉晶狀體核（suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus，SCN）依賴的晝夜節律相關環路的調控。 
文章由哈佛醫學院的Clifford B. Saper課題組於2018年4月發表在Nature Neuroscience上。 作者首先通過行為學發現攻擊性行為受晝夜節律的影響，並且將室下區（subparaventricular
zone，SPZ）的GABA能神經元敲除會打亂該種節律。 由於節律本身受到SCN的控制，所以作者提出了SCNVIP→SPZGABA→VMHvl環路控制攻擊性行為的節律這一假說。 
為了驗證該三級環路相互調控的活動性，作者利用光遺傳介導的全細胞膜片鉗技術對每一個單級投射逐層驗證。 發現SCN的VIP神經元抑制SPZ神經元，而SPZ的GABA能神經元主要抑制VMHvl的神經元活動性。 其中SPZ的GABA能神經元也有很大一部分投射到VMHc區，而通過同樣的方法證實激活VMHc會引起VMHvl神經元的興奮性突觸後電流。 至此，作者將整個節律介導的攻擊性行為調節環路補充完整。 
03
VTA/SNc→MeApv→BNST & VTA/SNc→MeApv→VMHdm在躲避與探索攻擊的環路機制
在2019年2月，在Nature Neuroscience上發表了來自華盛頓大學的Larry S. Zweifel 課題組在研究成果，發現杏仁核內側後腹側區（MeApv）接受來自腹側被蓋區/黑質緻密部VTA/SNc的多巴胺能神經元的投射，而自身分離成兩個亞區分別投射到終末紋的床核（bed nucleus of the stria
terminalis，BNST）和下丘腦腹內側的背內側（dorsomedial ventromedial hypothalamus，VMHdm），分別控制躲避行為和探索攻擊行為。 
首先，研究人員證實了在MeApv存在大量的表達多巴胺D1類受體（D1R）的神經元。 隨後研究小組利用具有單細胞解析度的顯微鈣成像技術記錄小鼠在進行社會交互時的神經元響應。 發現MeApv神經元分為兩類，一類在躲避時被激活，另一類在探索時被激活。 
通過研究發現，MeApv主要投射到BNST和VHM兩個腦區，通過膜片鉗記錄BNST和VMH神經元發現，BNST接受抑制性輸入，而VMH接受興奮性輸入。 
最後，通過光遺傳學分別激活或者抑制MeApv→BNST和MeApv→VMHdm兩條投射通路發現其分別控制小鼠的躲避和探索攻擊行為。 
04
VTA→mPFC→dPAG調控厭惡性行為反應編碼的響應強度
在2018年11月由索爾克研究所的天才科學家Kay M. Tye研究團隊在Nature上發文，研究發現釋放到內側前額葉（medial prefrontal cortex, mPFC）的多巴胺能神經元可以調控mPFC→dPAG（背側中腦導水管周圍黑質, dorsal periaqueductal gray, dPAG）神經環路對厭惡行為編碼的信噪比。 
研究團隊發現尾部刺激可以激發mPFC中來在腹側被蓋區(ventral tegmental area, VTA)神經元多巴胺信號的釋放。 抑制VTA投射到mPFC的多巴胺能神經元可以顯著減少多巴胺的釋放。 相反激活該通路可以顯著增加競爭行為中的厭惡反應。 
接下來研究人員繼續研究mPFC的下游投射試圖找到編碼厭惡性行為的投射通路。 利用顯微在體鈣成像技術探究mPFC-dPAG和mPFC-NAc（伏狀核，nucleus acumens，NAc）兩條通路中mPFC神經元活動性發現，投射到dPAG的mPFC神經元特異性編碼厭惡反應。 
最後，研究人員利用光遺傳學耦合顯微鈣成像技術發現激活VTA-mPFC通路上的多巴胺能神經元，促進了mPFC多巴胺的釋放並顯著提高投射到dPAG的mPFC神經元對厭惡性刺激反應的強度，即提高了該群神經元響應的信噪比。 
探究腦區之間在行為中的功能順序連接投射是了解整個神經網絡在行為下功能的基礎。 但想要將整個神經環路與不同行為功能進行對應還是跬步之行。 
目前對三級環路的研究多是兩兩投射分析然後通過中間腦區進行投射串聯。 三級環路模式下的兩兩腦區之間的雙向連接，正負反饋調控還有待於利用更加科學的研究方法進行全面的闡述。 參考文獻：1.Todd, W. D. et al. A hypothalamic circuit for the circadian control of aggression. Nat.
Neurosci. 21, 717–724 (2018).
2.Vander Weele, C. M. et al. Dopamine enhances signal-to-noise ratio in cortical-brainstem encoding of aversive stimuli. Nature 563, 397–401 (2018).
3.Leroy, F. et al. A circuit from hippocampal CA2 to lateral septum disinhibits social aggression. Nature (2018). doi:10.1038/s41586-018-0772-0
4.Miller, S. M., Marcotulli, D., Shen, A. & Zweifel, L. S. Divergent medial amygdala projections regulate approach – avoidance conflict behavior. Nat. Neurosci. 22, (2019).
作者信息

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腦科學新聞神經環路是腦行使功能的基礎,明確神經環路的構成和工作原理,對於認識腦、利用腦和保護腦是非常有意義的。

隨著病毒示蹤技術的發展，腦區之間有著不同遺傳特異性的神經環路可以被更透徹的解析出來。最近兩年內，有很多研究小組致力於尋找目標行為在大腦中完整的神經環路以及其環路上下游在行為中的功能的區別。其中，有部分研究專注於探究三級環路（存在順序投射關係的三個腦區）在不同行為範式中的信息傳遞與調控功能。今天，brainnews團隊分享幾個近兩年內不同課題組的研究成果做一個簡要的介紹。

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CA2→dLS/vLS→VMHvl環路在社交攻擊性行為中的作用

該工作由哥倫比亞大學Steven A. Siegelbaum研究小組於2018年12月在Nature上發表。該課題組一直致力於研究海馬CA2區在小鼠社交相關行為中的功能。早在2014年該小組就在Nature上發表相關研究，他們利用構建的Amigo2–Cr轉基因鼠特異性地標記了海馬CA2區神經元，並證實了CA2在社交行為中的作用。但是，當時的研究並沒有涉及到CA2的上下游環路。

在觀察到標記CA2神經元之後，該課題組接下去的研究利用狂犬病毒標記發現CA2神經元的纖維延伸到背側外側隔核（dLS)。通過全細胞膜片鉗記錄發現，用光遺傳激活來自CA2的纖維可以顯著激活dLS神經元產生動作電位。隨後利用化學遺傳學套管給藥的方式發現抑制CA2-dLS環路可以減少小鼠之間的攻擊頻率。

研究人員接著利用全細胞膜片鉗對LS區的神經元進行記錄發現LS區神經元在受到激活CA2投射的信號後有兩類神經元有不同的反應。其中背側dLS神經元可以被CA2的投射激活；而腹側vLS的神經元則被抑制。結合其他的文獻報導vLS神經元可以投射到腹內側下丘腦的腹外側亞核（ventrolateral subnucleus of the ventromedial

hypothalamus，VMHvl），也就是控制攻擊性行為的最重要的腦區。

至此一個調控小鼠攻擊性行為的三級環路就較為清晰的浮現出來了：CA2的錐體神經元通過激活dLS神經元進而抑制vLS的神經元活動性；vLS本身對VMHvL形成抑制性投射。從而我們可以得出，激活CA2通過vLS對VMHvl產生去抑制化效應，進而增加小鼠的攻擊性行為。

SCNVIP→SPZGABA→（VMHc）→VMHvl環路在節律對攻擊性行為的調控作用

VMHvl控制的攻擊性行為不僅受到海馬CA2依賴的社交記憶相關環路的調控，也受到下丘腦上交叉晶狀體核（suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus，SCN）依賴的晝夜節律相關環路的調控。

文章由哈佛醫學院的Clifford B. Saper課題組於2018年4月發表在Nature Neuroscience上。作者首先通過行為學發現攻擊性行為受晝夜節律的影響，並且將室下區（subparaventricular

zone，SPZ）的GABA能神經元敲除會打亂該種節律。由於節律本身受到SCN的控制，所以作者提出了SCNVIP→SPZGABA→VMHvl環路控制攻擊性行為的節律這一假說。

為了驗證該三級環路相互調控的活動性，作者利用光遺傳介導的全細胞膜片鉗技術對每一個單級投射逐層驗證。發現SCN的VIP神經元抑制SPZ神經元，而SPZ的GABA能神經元主要抑制VMHvl的神經元活動性。其中SPZ的GABA能神經元也有很大一部分投射到VMHc區，而通過同樣的方法證實激活VMHc會引起VMHvl神經元的興奮性突觸後電流。至此，作者將整個節律介導的攻擊性行為調節環路補充完整。

VTA/SNc→MeApv→BNST & VTA/SNc→MeApv→VMHdm在躲避與探索攻擊的環路機制

在2019年2月，在Nature Neuroscience上發表了來自華盛頓大學的Larry S. Zweifel 課題組在研究成果，發現杏仁核內側後腹側區（MeApv）接受來自腹側被蓋區/黑質緻密部VTA/SNc的多巴胺能神經元的投射，而自身分離成兩個亞區分別投射到終末紋的床核（bed nucleus of the stria

terminalis，BNST）和下丘腦腹內側的背內側（dorsomedial ventromedial hypothalamus，VMHdm），分別控制躲避行為和探索攻擊行為。

首先，研究人員證實了在MeApv存在大量的表達多巴胺D1類受體（D1R）的神經元。隨後研究小組利用具有單細胞解析度的顯微鈣成像技術記錄小鼠在進行社會交互時的神經元響應。發現MeApv神經元分為兩類，一類在躲避時被激活，另一類在探索時被激活。

通過研究發現，MeApv主要投射到BNST和VHM兩個腦區，通過膜片鉗記錄BNST和VMH神經元發現，BNST接受抑制性輸入，而VMH接受興奮性輸入。

最後，通過光遺傳學分別激活或者抑制MeApv→BNST和MeApv→VMHdm兩條投射通路發現其分別控制小鼠的躲避和探索攻擊行為。

VTA→mPFC→dPAG調控厭惡性行為反應編碼的響應強度

在2018年11月由索爾克研究所的天才科學家Kay M. Tye研究團隊在Nature上發文，研究發現釋放到內側前額葉（medial prefrontal cortex, mPFC）的多巴胺能神經元可以調控mPFC→dPAG（背側中腦導水管周圍黑質, dorsal periaqueductal gray, dPAG）神經環路對厭惡行為編碼的信噪比。

研究團隊發現尾部刺激可以激發mPFC中來在腹側被蓋區(ventral tegmental area, VTA)神經元多巴胺信號的釋放。抑制VTA投射到mPFC的多巴胺能神經元可以顯著減少多巴胺的釋放。相反激活該通路可以顯著增加競爭行為中的厭惡反應。

接下來研究人員繼續研究mPFC的下游投射試圖找到編碼厭惡性行為的投射通路。利用顯微在體鈣成像技術探究mPFC-dPAG和mPFC-NAc（伏狀核，nucleus acumens，NAc）兩條通路中mPFC神經元活動性發現，投射到dPAG的mPFC神經元特異性編碼厭惡反應。

最後，研究人員利用光遺傳學耦合顯微鈣成像技術發現激活VTA-mPFC通路上的多巴胺能神經元，促進了mPFC多巴胺的釋放並顯著提高投射到dPAG的mPFC神經元對厭惡性刺激反應的強度，即提高了該群神經元響應的信噪比。

探究腦區之間在行為中的功能順序連接投射是了解整個神經網絡在行為下功能的基礎。但想要將整個神經環路與不同行為功能進行對應還是跬步之行。

目前對三級環路的研究多是兩兩投射分析然後通過中間腦區進行投射串聯。三級環路模式下的兩兩腦區之間的雙向連接，正負反饋調控還有待於利用更加科學的研究方法進行全面的闡述。參考文獻：1.Todd, W. D. et al. A hypothalamic circuit for the circadian control of aggression. Nat.

Neurosci. 21, 717–724 (2018).

2.Vander Weele, C. M. et al. Dopamine enhances signal-to-noise ratio in cortical-brainstem encoding of aversive stimuli. Nature 563, 397–401 (2018).

3.Leroy, F. et al. A circuit from hippocampal CA2 to lateral septum disinhibits social aggression. Nature (2018). doi:10.1038/s41586-018-0772-0

4.Miller, S. M., Marcotulli, D., Shen, A. & Zweifel, L. S. Divergent medial amygdala projections regulate approach – avoidance conflict behavior. Nat. Neurosci. 22, (2019).

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