Science重磅特刊：全面解析生命早期免疫系統的發展

撰文 | 雪月

2020年5月8日Science推出一期特刊Early life immunology——The immune system’s first

steps。特刊包括四篇綜述，總結了生命早期免疫系統發展的調控因素和作用機制。本期特刊旨在總結早期免疫學的最新進展，有助於為兒童免疫相關疾病和疫苗開發策略提供信息。

本期封面插圖是一副母親與孩子的組合圖，圖中有許多馬賽克，是由各種類型的免疫細胞組合而成。這張圖代表了不斷發展的免疫系統與多種因素相互作用並受其影響，包括子宮內和分娩後母體的細胞及其共生微生物群。

特刊封面

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特刊發表的四篇綜述

導語——人免疫系統的第一步

早在1950年代初期，有研究發現，成年小鼠的移植耐受性可以通過將供體品系小鼠的細胞接種到小鼠子宮內來誘導。這項實驗表明，早期的免疫系統在功能上具有獨特性，並且可以對成年的免疫系統產生影響。在發展了70年之後，我們對胎兒和新生兒免疫系統的獨特性有了更好的了解。越來越多的研究表明生命早期的免疫系統並不是孤立發展的，而是受到母體細胞，共生微生物和入侵病原體的巨大影響。

本刊綜述文章強調了通過多組學分析來闡明人類胎兒免疫系統發育的獨特特徵、共生代謝產物和異種生物對出生前後免疫力的影響、孕產婦和胎兒免疫系統成分如何協同作用以抵抗懷孕期間的病毒感染、疫苗接種增強胎兒-母親的免疫力的潛力以及保護新生兒免受最常造成傷害的病原體的侵害。

第一篇綜述是來自英國劍橋的Wellcome Sanger 研究所的Muzlifah Haniffa發表的題為Prenatal development of human

immunity的文章。針對人體免疫發育的研究由於組織可獲得性限制而受到阻礙。本綜述討論了如何利用單細胞多組學技術克服阻礙，更新我們對早期免疫系統的認知。本文匯總了早期免疫系統在時間和空間上的發展機理，並闡明了胎兒期的免疫細胞如何為抗原暴露做好準備。

作者首先討論的是細胞類型。免疫細胞首先出現在卵黃囊和胎兒肝臟中，之後是胸腺等些免疫細胞發育的關鍵部位。造血的主要部位從胚外卵黃囊改變到胚內主動脈性腺中腎部位，肝臟和骨髓。T細胞分化和成熟僅限於胸腺。免疫細胞最後也會定位到其他淋巴或周圍器官，包括淋巴結，皮膚，腸，腎和肺，並適應各自的器官環境。

迄今為止已經鑑定出40多種處於不同狀態的免疫細胞。本綜述討論了各個相關細胞，包括HSC樣祖細胞，巨噬細胞，肥大細胞，NK細胞和ILC細胞及其祖細胞、巨核細胞和紅系細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞等細胞的發育時間和空間定位以及功能特點。作者提出整個過程都是建立耐受和免疫反應所必需的，這為發育中的胚胎和胎兒在懷孕期間和出生後進行抗原暴露做好了準備。

人類早期生命時血液和免疫系統的發育定位在幾個重要的解剖部位

單細胞組學技術詳細揭示了人生命初期免疫系統發展

在不同的妊娠階段多種免疫細胞發育並成熟示意圖

最後作者總結提出，雖然單細胞多組學技術和基於空間的技術為揭示發育中的免疫系統研究提供了理想的平台，但是許多不確定性的問題仍有待解決，重點包括造血祖細胞在整個發育過程中如何變化？卵黃囊，肝臟，BM，胸腺和脾臟等不同的組織微環境如何影響祖細胞群分化為免疫細胞？免疫細胞如何遷移並適應周圍的非淋巴組織？免疫系統細胞之間如何交流，如何形成記憶以備將來免疫原暴露？而如果這些問題能夠解決，將深入了解免疫系統的早期發展，有助於幹細胞移植和用於免疫治療和再生醫學的組織工程。

第二篇綜述是瑞士伯爾尼大學的Andrew J. Macpherson發表的Microbial–host molecular exchange and its functional consequences in early mammalian

life的文章。本綜述討論了從胎兒發育到出生後早期的生命階段中，接觸的微生物成分和其他異物對免疫系統發展的潛在影響。

來自共生微生物的分子幾乎滲透到宿主的每個器官中。早於新生兒獲得自己的微生物群之前，子宮內微生物與宿主之間的共生是生命早期獲得微生物影響的開始。從在子宮內發育開始，母體微生物分子穿過胎盤屏障（作者認為胎盤是無菌環境，以前的報導作者持懷疑態度），隨著幼兒適應定居於其體表的微生物，生命早期會經歷出生，哺乳和斷奶等生命事件適應過程的不同階段。未出生前，胎兒主要受到母體微生物代謝產物的影響。胎盤中有一系列轉運蛋白，有助於協調胎兒營養的獲得、排泄物以及異物的交換。

出生後通過微生物群的保護作用，有微生物定植的機體對機會感染的敏感性降低。定植的微生物不單單促進微生物暴露的黏膜功能適應，還會驅動適應性免疫應答和固有免疫細胞的成熟，以及會對神經、心血管、肝臟、內分泌和骨骼系統產生廣泛而深層次的影響。儘管微生物定植能夠產生這麼多功能變化，但是這樣的功能的變化需要發生在精確的時間窗內，特定的時間窗內需要定植特異微生物才能產生正常免疫發展。

大部分的研究方法是對比無菌與有菌小鼠，以及結合特定的研究策略，陸續發現了多種驅動免疫系統發展的特定微生物及其代謝分子。結合轉基因小鼠方法，參與這一過程的特定受體以及信號通路也被揭示。

其中母乳是影響嬰兒出生後微生物生態平衡的重要因素。母乳通過其中的抗體來塑造早期不穩定的腸道菌群。一旦嬰兒開始食用固體食物，在關鍵的發展窗口期中，已經定植的微生物會刺激並誘發「斷奶反應」。之後作者分別分析了出生後微生物以及代謝物等對固有免疫和適應性免疫應答的作用。

最後作者總結稱，嬰兒出生後在，發生適應性的變化主要是微生物以及代謝物的快速增長；受體配體介導的信號轉導具有年齡依賴性，即特定時間窗；母源抗體可以保護新生兒免疫系統過早多樣化，並影響菌群組成。但是研究對於微生物代謝物在生理水平的功能認識依然有限。

第三篇是來自美國耶魯大學Laura J. Yockey、Carolina Lucas和Akiko Iwasaki聯合發表的題為Contributions of maternal and fetal antiviral immunity in congenital

disease的綜述。在這篇綜述中，作者總結了針對病毒感染時，胎兒和母體免疫防禦機制，並討論當這些機制失效時隨之發生的各種綜合徵。

懷孕期間的病毒感染可能會對胎兒發育和孕產婦健康造成毀滅性後果。本文不僅總結了在受到病毒感染時，母體和胎兒的防禦機制，還討論了受到病毒感染影響，從胎兒發育缺陷到建立慢性感染的過程。此綜述強調了孕婦免疫激活或懷孕期間病毒感染引發的不受控制的炎症的作用，以及其潛在的病理影響，包括組織損傷和胎兒死亡。

首先作者羅列了孕期不同階段感染髮生的病毒類型，感染特點，感染途徑以及可能造成的直接後果。作者在文中強調新病毒的出現，確定它們對懷孕的影響以及對懷孕患者的最佳管理措施方面非常重要。有關最近爆發的COVID-19的孕婦臨床併發症和孕婦垂直傳播的數據有限。但是針對晚期妊娠患者研究發現，新生兒咽拭子和母乳中未檢測到病毒RNA。但是早期妊娠樣本量有限，研究揭示病毒特點的研究較少。

不同病毒感染和先天性疾病的途徑和時機，最常見的感染時間以藍色突出顯示。（A和B早孕，C妊娠晚期）

在防禦機制方面，作者總結了母胎介面屏障作用對於病毒感染的抵抗機制，感染過程中免疫反應的特點，並描述了病毒、病毒介導的免疫反應對母胎造成的損害。

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母體和胎兒免疫反應的潛在機制，以及受到病毒破壞，對胎兒發育直接影響的模型

最後作者指出孕期病毒感染的治療集中於限制病毒複製方面。對於多種病毒，缺乏有效的抗病毒治療。對誘導先天性疾病發病機理的直接病毒毒性的研究，以及深入探究感染時胎兒和母體免疫反應特點，將指導未來的治療策略的發展。

第四篇是來自美國辛辛那提兒童醫院Sing Sing Way發表的題為Vaccination strategies to enhance immunity in

neonates的文章。本文總結了新生兒及其母體進行疫苗接種的基本原則，強調了需要將母親-新生兒二元組視為一免疫學單元，才能更好的增強早期免疫力。

儘管新生兒對大多數疫苗有反應能力，但疫苗仍然存在短板，新生兒依然容易感染。而且當前的疫苗並未針對引起新生兒嚴重感染的病原體。疫苗接種依然是性價比最高的預防感染的方法。用於預防小兒麻痹症、B肝、肺結核、百白破、流感輪狀病毒以及麻疹等疫苗每年阻止了250萬人死亡。

作者主要闡述了與病原體無關的疫苗的類型以及刺激所獲得的的免疫力；還有病原體特異性的疫苗類型和誘導的免疫力特點。而病原體特異性疫苗又分為接種新生兒或者母體兩種類型，作者也進行了分別的解析。

作者著重強調的是疫苗接種後誘導保護性的特異性免疫是在生命的最初幾天至幾周內。接種策略也應該包括疫苗廣泛刺激新生兒免疫力，以及在懷孕期間為婦女接種疫苗以誘導保護性抗體，這些抗體再垂直轉移至後代。通過整合這些方法可以進一步改善疫苗的保護效率，在垂直轉移的母體免疫的保護下並結合新生兒接種疫苗，即母體-新生兒二元組為一體。

母嬰二聯可以有效的關閉易發感染的早期窗口

儘管目前這一領域還有許多未知。但越來越多的證據顯示二元組為一體顯然更有利於新生兒免疫保護，今後應不斷加大結合母體疫苗方面的開發。

特刊總結

越來越多的證據表明，生命早期開始的免疫系統發育可能會影響到以後生活中諸如過敏反應，自身免疫，生殖和神經精神疾病等疾病發展的風險，這也進一步強調了這類研究的長遠意義。本期特刊總結的發現為將來的公共衛生計劃提供信息支持，為針對導致先天發育受損和新生兒感染的病原體的疫苗接種戰略以及治療死產和早產等疾病的療法奠定基礎。

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