SARS疫苗專家談新冠疫苗：別太樂觀

娛樂有奇緣

新冠肺炎疫情爆發以來，

疫苗研發日益成為焦點，

全球30多個科研團隊展開了激烈的研發競賽。

3月16日，美國稱已開始新冠疫苗的臨床試驗，

24小時內，中國也宣布啟動疫苗臨床試驗，

測試的第一階段將持續6周。

有人估算，要足夠快地開發出新冠疫苗，

未來12到18個月內要花費20億美元。

讓-弗朗索瓦·薩呂佐

法國病毒學家讓-弗朗索瓦·薩呂佐，

研究病毒和疫苗40年，

親身經歷了伊波拉、愛滋病等疫苗的研發，

SARS期間他曾來到中國，研發了SARS疫苗，

如今也是新冠疫苗研發競賽的參與者。

他在2011年寫作了《疫苗的史詩》一書，

2019年被翻譯成中文出版，

書中回答了關於疫苗製造、疫苗成分與疫苗研製的代價等相關問題，

在他筆下， 疫苗的研製與改進是一部人類的史詩，

也是科學與工業的傳奇。

我們通過郵件採訪了他，

他目前正與巴黎巴斯德研究所的團隊一起研製新冠疫苗，

他告訴我們，使用現代化技術，

候選疫苗的研發速度確實可以很快，

但在目前的緊急情況下，

即使相關程序與試驗再加速，

疫苗上市依然需要1年到15個月的時間。

他提醒我們，疫苗並不是萬能的，

要正視人類面對疾病的局限：

「光靠科學從來不能根除瘟疫，

我們必須解決的問題是

對他人痛苦的冷漠和對自然的傲慢。」

自述 | 讓-弗朗索瓦·薩呂佐 編輯 | 羅廣彥

我叫讓-弗朗索瓦·薩呂佐，是一名病毒學家。過去40年，我始終在追逐那些危險的病毒——伊波拉、SARS與這次的新冠病毒，研製能抵抗它們的疫苗。

1796年愛德華·詹納發明牛痘接種技術，標誌著疫苗的出現。到今天，疫苗已經成為人類社會重要的一部分。我們從出生開始就需要接種各種不同的疫苗：肺結核、麻疹、天花、脊髓灰質炎……

疫苗保護我們，在疾病面前不至於「裸奔」。人類一旦遇到全新的傳染病，人們會立刻追著我們研究者問：疫苗需要多久能出來？

人類疫苗研發簡史（左右滑動可看）

其實，很長一段時間以來，疫苗並沒有受到重視。直到1980年底，疫苗業產值還不到製藥業的5%。

但最近40年，隨著發展中國家對健康越來越重視，疫苗地位迅速上升。疫苗業產值從1992年的20億美元上升到2007年的140億美元，年均增長率為13%-14%。

未來，發展中國家對疫苗的需求還存在巨大缺口，登革熱疫苗等新疫苗不斷出現，可以預計疫苗業的增長不會停止。

疫苗生產線

我整個職業生涯都在和病毒交手：1970年代末，我在「免疫學之父」路易·巴斯德創立的巴斯德研究所專攻熱帶病毒，後來在製藥巨頭賽諾菲公司主持疫苗研發，中間還在世界衛生組織擔任傳染病領域的顧問。

因為我的工作，許多人會問我：為什麼有些病還沒有疫苗？疫苗真的安全嗎？為什麼有疫苗後，我們還是無法消滅相應的傳染病？

這些問題，也是疫苗發明兩百年以來，病毒學家始終需要面對的挑戰。回顧這兩百年，我們克服一個又一個的挑戰，就為了在與病毒的競賽中贏得一絲先機。

新冠肺炎病毒

從SARS到新冠肺炎：

我們總是落後一步

新冠肺炎疫情剛爆發時，因為它潛伏期久，傳染性強，有人懷疑新冠肺炎病毒是「實驗室製造的生化武器」。

這種說法太低估大自然了，就生產病毒來說，大自然可遠比人類高效多了。這些病毒其實早就存在於動物體內了。

要製造一種病毒並將其用作生化武器，就必須事先對本國全體國民進行免疫。如此大規模的行動是難以掩人耳目的，所以這種陰謀論的可能性等於零。

最近也不斷地有新聞出來，宣稱已經成功研發出新冠疫苗。使用現代化技術，候選疫苗的研發速度確實可以很快，但是從候選疫苗到疫苗正式上市，一般至少需要10年。

我目前與巴黎巴斯德研究所的團隊一起研製新冠疫苗，團隊的負責人弗雷德里克唐吉教授估計，在目前的緊急情況下，即使相關程序與試驗再加速，依然需要1年到15個月的時間。

我們採用了比較傳統的疫苗研發技術，先設計出針對性的疫苗，然後在小鼠身上測試，如果順利的話，3個月可以完成。通常我們還會對靈長類動物進行測試，但這次我們會直接進入工業製造階段。

工業製造階段本來要1-2年，在目前疫情的影響下，會縮短到4個月。我們同時進行動物實驗，檢驗疫苗的效果與安全性。

工業製造階段結束後，就會進入臨床研究階段，這是為了測試疫苗在人體上是否有效及安全。

這個階段分I、II、III期，I期需要持續2個月左右。也就是說，如果一切順利，我們的疫苗夏季有望進入臨床試驗，秋季完成I期試驗。但離量產可用的疫苗還很遠，因為還需要進行臨床II期、III期試驗，以檢驗效果。

因此，如果新冠肺炎病毒像SARS病毒一樣迅速銷聲匿跡的話，我們將無法驗證疫苗的有效性。

17年前，SARS疫情爆發，我曾被世界衛生組織派至中國參與行動，會晤過北京疾控中心團隊和中國軍方的研究員們，他們的醫學造詣非常高。

當時我是賽諾菲巴斯德公司SARS冠狀病毒疫苗研發項目的主任，我們已經成功研發出一種疫苗，在動物效力測試中證實有效。

當我們正準備進行人體臨床試驗時，疫情逐漸平息。我們不得不中止實驗，將研製的疫苗放入冷凍櫃中。

幸運的是，SARS病毒再沒有捲土重來。但是流感每年都有。

導致1918大流感的H1N1流感病毒示意圖

人類在1945年就已經能夠大規模製備流感疫苗，但流感病毒的特點就是它的變化多端：它每年每季都會不斷變異，我們無法未卜先知，事先知道下一次大流行的流感病毒是什麼。

因此世界各國的流感中心每年都密切監測不斷變異的流感病毒，確定可能爆發的毒株類型，然後針對性生產疫苗。

2009年4月，美國與墨西哥確診了數百例甲型H1N1流感，世界衛生組織馬上開始準備製備疫苗需要的病毒。當年6月就已經有第一批用於臨床試驗的流感疫苗，11月，第一批大規模生產的疫苗發貨。

人們最後發現2009年這場流感的罪魁禍首是豬，圖為監測養豬場的豬的體溫。

對比起一般疫苗所需的時間，這已經是極其驚人的速度了，但甲型H1N1流感疫苗仍然是在流感病毒第一波大流行後才上市。

也就是說，即使一切環節都順利，還是無法阻止流感的第一波擴散。

流感病毒還算人們熟悉的病毒，而新冠病毒是一種新的病毒。中國研究者們使用了現代化的診斷方法（基於基因分析的PCR檢測），第一時間甄別出了這種病毒，這是人類歷史上第一次使用這種方法發現新的致病性病毒。

新冠疫情肆虐下，波蘭和立陶宛的邊境

攝影：Mindaugas Kulbis

我們現在面臨的無疑是一種全新的範式。如果全世界接下來都面臨相同局面的話，會成為我們共同經歷的難忘一課。即使代價非常高昂，我們從中學到的方法可能是我們應對今後威脅的有效手段。

病毒變異後，死火復燃

要回答有關新冠疫苗的種種疑惑，有必要追溯疫苗的歷史。

人類利用疫苗攻克的第一個傳染病是天花，第二個（差點兒）就是小兒麻痹症。

而有些疾病，在即將消除的時候又捲土重來。比如，1988年，我們宣布要根除脊髓灰質炎，那個時候全球病例是35萬個。到2000年，已經縮減為791個。世界衛生組織已經著手銷毀實驗室中的研究用病毒，將脊灰病毒斬草除根。

脊髓灰質炎病毒

沒想到，2002年，脊髓灰質炎卻在早已宣布「無脊灰」狀態的加勒比海地區爆發，確診21例，2例死亡。

經過對病毒的基因組測序分析後，病毒學家揭開了謎底：口服脊髓灰質炎疫苗中的減毒病毒發生了變異，變得重新具有了致病性。

變異後的病毒隨著糞便排到外部環境中，沒有接種過疫苗的人接觸到，就會被感染。

世界上很多地區，因為多年未出現脊髓灰質炎的蹤影，很多人不再接種脊髓灰質炎的疫苗。這導致2000年以來，脊髓灰質炎不斷有死灰復燃的跡象。

2017年11月，泰國的醫務人員在幫一名小學生服用預防脊髓灰質炎的糖丸

2004年，脊灰病毒從奈及利亞擴散到其他十幾個原本已經消滅小兒麻痹症的非洲國家。為了補救這個錯誤，世界衛生組織花費4.5億美元，緊急為21個非洲國家的7400萬兒童接種疫苗，許多工作又要從頭開始。

如今，世界上有80%的人口生活在無脊灰地區，但還有巴基斯坦、阿富汗和奈及利亞三個國家從來沒有停止過脊髓灰質炎的傳播。這種病毒很容易形成輸入型病例，如果不將其徹底消滅，大流行是很容易發生的事情。

脊髓灰質炎的疫苗很便宜，全球產量一年30億支。要消滅脊髓灰質炎，最簡單的方法就是讓每一個兒童都得到接種。多次接種可以終身預防。

抗議疫苗的西方公眾（圖片來源：Alpha via Flickr）

疫苗導致自閉症？

公眾對疫苗的誤解從未停止

在書里，我也寫到了公眾對疫苗的種種誤解，這些誤解在今天看來還是有很多警示意義。比如，1938年，人類發現了自閉症，但是80多年過去了，這種病的病因與發生機制至今還不清楚。

20世紀90年代開始，美國確診的自閉症患者數量突然急劇上升，1988年到1998年，報告病例10年內上升了273%。英國胃腸病學專家安德魯·韋克菲爾德提出了一個令人匪夷所思的觀點：疫苗導致了自閉症大流行。

他的研究登在著名的醫學雜誌《柳葉刀》上，宣稱自閉症是由麻疹、風疹和流行性腮腺炎三聯疫苗引起的。

他還展示了一張曲線圖，顯示加州與英國自閉症例的急劇增多，剛好和麻腮風三聯疫苗在這些地區的接種活動在時間線上相吻合。

這個觀點引爆了大眾對疫苗的不信任。在美國，很多家長舉著標語遊行，抗議麻腮風三聯疫苗毒害他們的孩子。

在英國，越來越多父母拒絕讓孩子接種麻腮風三聯疫苗。連日本的衛生部長也決定暫停麻腮風三聯疫苗的接種。

直到後來調查記者挖出了韋克菲爾德的內幕：他收取一名律師的資助，卻沒有向大眾申明利益相關，而這名律師是自閉症兒童父母起訴疫苗製造商的代理人。

內幕揭開後，大眾譁然

參加韋克菲爾德的研究的孩子中，有五名孩子的父母是這名律師的客戶。如果能夠證明自閉症與疫苗之間的關聯，這些父母就能獲得一大筆賠償金。

記者還發現，韋克菲爾德擁有一項麻疹疫苗的專利，如果麻腮風三聯疫苗被證實有害，那麼民眾就可能會轉而接種他的疫苗。

黑幕揭開後，韋克菲爾德的成就立刻土崩瓦解：《柳葉刀》論文的聯合發表者公開道歉，論文被雜誌永久撤回。韋克菲爾德的執業資格被吊銷，被禁止在英國行醫。

然而，這場鬧劇給公共健康造成了無可挽回的後果。以英國為例，原本麻腮風三聯疫苗覆蓋率達到了92%，到2003、2004年，接種率下降到80%，倫敦一些地區甚至只有58%。這讓麻疹在英國重新流行，數百名兒童得了麻疹，其中4名不治身亡。

麻腮風三聯疫苗接種記錄

自閉症和MMR疫苗接種之間的關係，可能只是一個悲劇的巧合：大多數兒童在出生後第二年接種麻腮風三聯疫苗，正是在這個年齡段，自閉症的症狀會顯現出來。

為什麼韋克菲爾德的論文能夠登上《柳葉刀》？是編輯不想錯過一個重大發現？我不知道。

一個研究者依據十分有限的資料做出假設，就能迅速獲得媒體的關注，繼而功成名就。這也難怪，許多人會參與這場競相提出假設的「競賽」中。

我很驚訝，居然還沒有人懷疑流感疫苗與阿茲海默症之間的關係，畢竟，流感疫苗的目標人群是65歲以上的老年人，這也正好是阿茲海默症的高發人群呢。

我們對疫苗的世界一無所知

如果你問我，人類近年來遇到的最危險的傳染病是什麼，我認為是愛滋病。

大家都知道，愛滋病疫苗至今還沒出現。

但在一開始，科學家是非常樂觀的，認為很快就能研發出疫苗。

1984年4月23日，美國衛生與公眾服務部召開了新聞發布會，宣布美國病毒學家羅伯特·蓋洛發現了愛滋病病毒。

上台發言前，衛生部長瑪格麗特·黑克勒問蓋洛，是否有把握研發出愛滋病的疫苗。蓋洛答道：「我不覺得有什麼特殊困難。」

於是瑪格麗特走上台向在場的人宣布：「我們希望能在兩年之內測試愛滋病疫苗。」

在場的除了記者，還有很多美國生物醫藥研究機構的負責人。隨著消息的發布，研究者們馬上開始了愛滋病疫苗的研發競賽。

愛滋病毒的血液測試

然而，之後的幾十年，疫苗的研製毫無進展。大部分疫苗在動物身上的實驗就已經失敗，少數幾個開展人體實驗的疫苗，也很快被證明沒有效果。以前研製疫苗的方法，在愛滋病身上好像都沒有用。

這時候，科學家們才意識到，我們根本不知道疫苗是怎麼生效的。

雖然現在已經有那麼多疫苗，但新疫苗的研製都是依靠以前的經驗，我們對病毒如何攻擊人體，人體如何擊退病毒進攻這些基本的機制知道得很少。

後來，有人問蓋洛當年為什麼那麼樂觀，他坦承：「那個時候，我對疫苗的世界還一無所知。」

科學家全副武裝地在研究伊波拉病毒

疫苗不是普通商品

市場是製藥企業賴以生存的土壤。現有疫苗，如麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、肝炎疫苗等，都是用來防治全球性流行病的。

目前全球70%的疫苗供應，由五家製藥巨頭承擔。他們生產疫苗，以利潤為首要目標，如果一種疫苗無利可圖，公司就會放棄生產。

流感疫苗就是一個最好的例子。它的價格非常便宜，一支2到3美元，但是因為病毒每年每季都在變異，當年的疫苗沒打完，庫存也無法應用到下一年，每年都需要根據新的毒株，生產新的疫苗，生產工藝變得複雜。

20世紀90年代，美國還有9家本土生產商在生產流感疫苗，10年內，八家相繼停產，一家被賽諾菲·巴斯德集團收購。

直到最後，美國的流感疫苗市場被兩個製藥巨頭瓜分：法國的賽諾菲·巴斯德集團和美國的卡隆公司，兩家每年為美國生產一億支疫苗，剛好可以滿足美國的接種需求。

2004年，美國人突然發現，自己的流感疫苗不夠用了。原因是卡隆公司把疫苗生產線放在了英國，英國政府發現疫苗生產存在細菌污染狀況，關停了工廠，數百萬支疫苗無法按時交貨。

一個國家的流感疫苗供應完全依賴國外的生產線，結果就是供應隨時可能被切斷。這就是疫苗生產完全市場化的風險。

20 世紀 90 年代以前的歐洲，疫苗業被視為一項人道主義的公益事業。疫苗生產均由國有疫苗機構負責，如法國的巴斯德研究所（Institut Pasteur Production），義大利的Sclavo。這些實驗室後來都被製藥業私有化了。

巴斯德研究所，這裡出了八位諾貝爾獎獲得者，也是薩呂佐曾經的工作地

我個人建議，還是要回到公立實驗室的時代。即使病毒暫時消失，公立實驗室也可以堅持疫苗研發，並保有一部分疫苗庫存。

如今，疫苗研發的難度，其實主要在於政治層面。新發病毒的疫苗須經當局審批方可上市 。所有新發病毒都沒有上市疫苗，如基孔肯雅熱 、寨卡、西尼羅河等。候選疫苗均已研發出來，但都未經審批，因此疫苗就不能上市銷售。

此外，疫苗上市前須經效力測試。這對有些病毒來說已經無法實現了，比如SARS。疫情消退之後，SARS疫苗立刻無人問津，資助者也撤回了資助。我們沒有試驗對象，也沒有錢。

但我相信，即使無利可圖，我們也應該研究那些對人類有威脅的病毒，為民眾供應必要的疫苗。

希望自己再也沒有用武之地

在法國，大部分有關疫苗的書籍都是對疫苗持反對論調的 。《疫苗的史詩》這本書被視為疫苗史的參考書，對疫苗沒有任何反對抑或支持的立場。正因為如此，本書受到了很多讚譽。

40年來，我最驕傲的成就是研發出了兩種疫苗。一個是在賽諾菲巴斯德公司時，我牽頭研發了登革熱疫苗。

另一種疫苗是針對里夫特山谷熱的，這種感染牲畜的病毒在非洲肆虐。病毒也可以被傳染給人類，引發致命性的出血熱。該疫苗被命名為Clone 13，用於給家養動物防疫。這是迄今為止我最引以為豪的成果。

我在非洲工作過多年。非洲人感染病毒的種類之多令我印象最為深刻：基孔肯雅熱、寨卡病毒、西尼羅河病毒和其他病毒（如現在還不為人所知的bouboui病毒、bozo病毒）等等。20多年來，這些病毒席捲全球，但是還有後來者。

所有這些病毒中，伊波拉病毒是最為危險的，它會造成十分嚴重的出血熱。但是它的症狀嚴重、明顯，病例的甄別就相對容易，繼而可以有的放矢地採取防控措施。因此，這種病毒難以在非洲大陸以外擴散。

講述伊波拉病毒的電視劇《血疫》劇照

大部分新發病毒都來自於動物。但主要問題其實是病毒的傳播擴散，最大的風險其實是陸地和空中交通運輸。

最危險的是那些引起慢性傳染的病毒，它們可以毫無蹤跡地引發人際傳播，在人體內駐留多年後再導致致命性疾病。

愛滋病就是這種情況。我們應該慶幸，愛滋病爆發的時候還沒有這麼普及的高鐵和航空運輸。要是這種病在20世紀初時流傳開來的話，很可能導致大批人喪生，畢竟那時還無法實現相關檢測。

我研究病毒已經四十多年了，每一次遇見疫情，我都希望我的知識能夠救下一些生命，但我更希望這些知識不會再用到，這意味著這些病毒已經被徹底消滅。

而每一次，一種新病毒席捲而來時，科學家們只能努力追逐它，盡力只落後一步。

但也只能落後一步，每多落後一點，就有成千上萬的生命在消逝。