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合成生物學的未來在哪？當代基因組學教父帶你一探究竟

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2021年1月14日 -
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生輝SciPhi圖 | George Church 教授（來源：Science）以下為演講實錄整理：首先我要感謝這次活動的組織者給我機會聊一聊合成生物技術的未來。 我的演講將主要圍繞六個問題展開：第一個問題是，從技術到市場，從資本到政策，合成生物學將如何影響世界經濟發展和人們的生活方式？如今，合成生物學已被廣泛用於基因療法和農業領域之中，比如 INARI 和 Editas 兩家公司針對罕見遺傳疾病，而中國本土公司華大智造正在研發了 DNA 納米球、新抗體等技術，eGenesis 研究如何將豬的器官移植到人的身上。 合成生物正在影響著我們進行分析、合成、產前診斷和外科手術的能力。 合成生物學帶來的經濟影響得益於其快速發展。 我們可以看到 Y 軸的數字在過去十年中呈指數級增長，例如合成生物技術、基因組測序和編輯技術。 它們的規模都增長了超過 1 千萬倍，主要原因是樣本複用，一滴液滴中可以混合多達數十或數萬億個樣本。 第二個問題是，從 “為了學習構建” 到 “未來使用構建”，合成生物學將如何顛覆人類的認知和現有技術？這裏有一個關鍵詞：機器學習。 這到底意味著什麼呢？下面舉一個我們在基因治療領域的例子，為了同時學習和使用，我們使用了腺相關病毒（AAV），這是一種經 FDA 批准的主要藥物遞送形式。 這裏我們用到了一個循環，我們可以對數據庫測序，針對免疫逃逸和組織嗜性進行選擇。 然後，我們用到了機器學習，我們盡可能地從數百萬個樣本中心收集數據並迭代，相關成果最近發表在《Science》雜志上。 此外，還有 Eric Kelsic 領導的 Dyno Therapeutics 公司。 其團隊將機器學習應用於許多不同形式的基因治療以及大規模的計算機輔助蛋白質設計和試錯迭代中。 因為在我們的樣本庫中，擁有數百萬，甚至數十億個不同的分子（組合），使我們能夠高效地進行臨床試驗，同時降低了臨床試驗的成本。 第三個問題是，如何將生產、教育、研究緊密結合以促成合成生物學的發展，從而在全球競爭中脫穎而出？我們需要不斷分享和指導，這就像在探索真理的征程中留下路標。 舉例來說，Addgene 是一個鼓勵分享成果的非盈利組織，該組織向全球的非營利性實驗室提供質粒及其相關的克隆數據，促進實驗室之間遺傳物質的交換。 在這裏我們分享了完整的人類轉錄因子和表達載體的結合，包括慢病毒和載體，我們都可以得到具體有效的單個轉錄因子，或者也可以整合起來。 通常情況下，我們最終會發現所需的目標組織。 我們可以通過沿 x 軸的轉錄因子和沿 y 軸的 RNA 分析獲得這個集合中大約 1700 個轉錄因子，所有人都可以使用。 到目前為止，我們已經建立了 290 種細胞類型和配方。 Alex 和 Paras 創辦了 GC Therapeutics，將該成果用於測試新療法、細胞療法和移植。 第四個問題是，實驗室與市場的差異背後隱藏著怎樣合作雙贏的機會？這種合作可以在本國內或者在全球範圍內，下面我舉幾個例子。 這個項目其實與你息息相關。 在這次演講中幾乎所有內容以及我的研究中涉及的人類細胞均來源於該項目，因為這個項目已經得到了國際上的認可。 這些數據可以通過美國、加拿大、英國、澳大利亞、韓國、中國和印度的相關機構或道德委員會獲得。 由美國政府推動的科研項目中已經用到了這些細胞，比如美國國家標准技術研究所（NIST）和美國食品藥品監督管理局（FDA）都是用了基因組標准。 瓶中的基因組還有 NIH 的 DNA 百科和 ENCODE 項目也都使用了其中的很多資料，比如用來研究表觀遺傳。 這又叫做 “個人基因組計劃”，我們正在使用這些數據。 另外一個雙贏的例子是可以使用一種通用的指導療法，來嘗試治療多種疾病，從而降低成本。 這種療法能降低成本的原因在於，患有一種或多種與衰老相關疾病的人，這些疾病可能被逆轉。 如果數字足夠大，我的意思是基本上我們所有人都會受到老齡化疾病的影響。 那麼固定的研發成本就可以分攤到跟多人身上，分散成本。 具體來說，這裏有四篇論文和八種不同的疾病，我們一次采集三組基因，就比如針對癌症和細菌性疾病，開發一種聯合療法。 雖然只有非常少的基因，但它們影響了很多與衰老相關疾病。 第五個問題是，科學的奧秘如何為行業帶來新的活力，資本和產業界如何回饋科學？比如說是複制的保真度，基因組如何保持如此高的保真度？我們在基因組中發現了重複序列結構，這些重複結構又代表著什麼？基因沉寂即基因沉默，指的是當你 “關掉” 一個基因並使其沉寂時，我們就把它從一個問題，一個謎團轉變為了一種技術，例如保真度導致聚合酶擴增，不斷重複的片段讓我們發明了 CRISPR 技術，而基因沉寂最後讓我們發現利用 siRNA 進行基因療法。 還有很多例子，很多新技術都源於對未知領域的探索和挖掘。 第六個問題是，未來中國將在合成生物學的世界舞台上扮演怎樣的角色？中國將會引領哪些變化？就我個人而言，自 2007 年以來，我與許多中國團隊保持密切的合作，其中一些公司的聯合創始人曾是我實驗室的研究生和博士後研究員。 比如說啟函生物和 eGenesis 兩家初創公司，下一張幻燈片會詳細展示這些信息。 啟函生物由我實驗室的學生和博士後研究員楊璐菡創辦，她現在是啟函生物和 eGenesis 兩家公司的聯合創始人。 Veritas Genetics（奕真生物）創始人趙奕寧、Singlera Genomics（鶤遠基因）的創始人高遠和張鶤都曾是我實驗室的博士後研究員。 還與深圳華大基因、阿裏巴巴達摩院建立了良好的關系。 這些都是中國已經發揮關鍵作用的例子。 未來我們可能會看到更多的創造力、資金和應對危機的能力。 這次處理新冠疫情就是一個很好的示例。 下面還有一個例子，這是楊璐菡。 她 2015 年至今發表的一系列論文，論文表明只需要編輯 42 個基因，就足以將豬的基因組人源化並消除病毒。 我們現在有 2000 頭以這種方式編輯過的豬，這類型的豬也可以叫豬 3.0，可用於臨床前試驗和靈長類動物測試。 我和璐菡都是這兩家公司的合夥人，這項合作跨越了東西半球。 以上就是我演講的全部內容，感謝你們的邀請。 在此預祝本次大會圓滿召開，也期待著未來可以有很多合作機會。 關於 “光明科學城2020 工程生物創新大會暨《麻省理工科技評論》中國生命科學創業大賽決賽”2020 年 12 月 19 日 - 20 日，由深圳市發展和改革委員會、深圳市光明區人民政府主辦，中國科學院深圳理工大學（籌）、中國科學院深圳先進技術研究院、深圳合成生物學創新研究院、DeepTech 生輝、深科（深圳）工程生物產業科技有限公司承辦，中國生物工程學會合成生物學專業委員會、中國醫藥生物技術協會合成生物技術分會、深圳市合成生物學協會協辦的 “光明科學城2020 工程生物創新大會暨《麻省理工科技評論》中國生命科學創業大賽決賽” 在 “鵬城” 深圳光明區舉辦。 大會具體攬括了 “打開生命科學、工程和產業的魔盒”、“機構化創業之風潮”、“合成生物引領產業應用浪潮”、“高通量技術鑄造合成生物學工廠” 以及 “合成改造發起療法革命” 等十個前沿工程生物技術、產業論壇和圓桌討論環節。 生命科學領域特別是合成生物學領域的頂級科學家、商業領袖及資本方匯聚一堂深度探討了合成生物技術和產業的發展現狀以及合成生物學正在或即將為人類商業與社會帶來的重要影響。 
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生輝SciPhi

圖 | George Church 教授（來源：Science）

以下為演講實錄整理：

首先我要感謝這次活動的組織者給我機會聊一聊合成生物技術的未來。

我的演講將主要圍繞六個問題展開：

第一個問題是，從技術到市場，從資本到政策，合成生物學將如何影響世界經濟發展和人們的生活方式？

如今，合成生物學已被廣泛用於基因療法和農業領域之中，比如 INARI 和 Editas 兩家公司針對罕見遺傳疾病，而中國本土公司華大智造正在研發了 DNA 納米球、新抗體等技術，eGenesis 研究如何將豬的器官移植到人的身上。合成生物正在影響著我們進行分析、合成、產前診斷和外科手術的能力。

合成生物學帶來的經濟影響得益於其快速發展。我們可以看到 Y 軸的數字在過去十年中呈指數級增長，例如合成生物技術、基因組測序和編輯技術。它們的規模都增長了超過 1 千萬倍，主要原因是樣本複用，一滴液滴中可以混合多達數十或數萬億個樣本。

第二個問題是，從 “為了學習構建” 到 “未來使用構建”，合成生物學將如何顛覆人類的認知和現有技術？

這裏有一個關鍵詞：機器學習。這到底意味著什麼呢？

下面舉一個我們在基因治療領域的例子，為了同時學習和使用，我們使用了腺相關病毒（AAV），這是一種經 FDA 批准的主要藥物遞送形式。這裏我們用到了一個循環，我們可以對數據庫測序，針對免疫逃逸和組織嗜性進行選擇。然後，我們用到了機器學習，我們盡可能地從數百萬個樣本中心收集數據並迭代，相關成果最近發表在《Science》雜志上。

此外，還有 Eric Kelsic 領導的 Dyno Therapeutics 公司。其團隊將機器學習應用於許多不同形式的基因治療以及大規模的計算機輔助蛋白質設計和試錯迭代中。因為在我們的樣本庫中，擁有數百萬，甚至數十億個不同的分子（組合），使我們能夠高效地進行臨床試驗，同時降低了臨床試驗的成本。

第三個問題是，如何將生產、教育、研究緊密結合以促成合成生物學的發展，從而在全球競爭中脫穎而出？

我們需要不斷分享和指導，這就像在探索真理的征程中留下路標。舉例來說，Addgene 是一個鼓勵分享成果的非盈利組織，該組織向全球的非營利性實驗室提供質粒及其相關的克隆數據，促進實驗室之間遺傳物質的交換。在這裏我們分享了完整的人類轉錄因子和表達載體的結合，包括慢病毒和載體，我們都可以得到具體有效的單個轉錄因子，或者也可以整合起來。通常情況下，我們最終會發現所需的目標組織。

我們可以通過沿 x 軸的轉錄因子和沿 y 軸的 RNA 分析獲得這個集合中大約 1700 個轉錄因子，所有人都可以使用。到目前為止，我們已經建立了 290 種細胞類型和配方。Alex 和 Paras 創辦了 GC Therapeutics，將該成果用於測試新療法、細胞療法和移植。

第四個問題是，實驗室與市場的差異背後隱藏著怎樣合作雙贏的機會？

這種合作可以在本國內或者在全球範圍內，下面我舉幾個例子。

這個項目其實與你息息相關。
在這次演講中幾乎所有內容以及我的研究中涉及的人類細胞均來源於該項目，因為這個項目已經得到了國際上的認可。這些數據可以通過美國、加拿大、英國、澳大利亞、韓國、中國和印度的相關機構或道德委員會獲得。由美國政府推動的科研項目中已經用到了這些細胞，比如美國國家標准技術研究所（NIST）和美國食品藥品監督管理局（FDA）都是用了基因組標准。瓶中的基因組還有 NIH 的 DNA 百科和 ENCODE 項目也都使用了其中的很多資料，比如用來研究表觀遺傳。這又叫做 “個人基因組計劃”，我們正在使用這些數據。

另外一個雙贏的例子是可以使用一種通用的指導療法，來嘗試治療多種疾病，從而降低成本。
這種療法能降低成本的原因在於，患有一種或多種與衰老相關疾病的人，這些疾病可能被逆轉。如果數字足夠大，我的意思是基本上我們所有人都會受到老齡化疾病的影響。那麼固定的研發成本就可以分攤到跟多人身上，分散成本。具體來說，這裏有四篇論文和八種不同的疾病，我們一次采集三組基因，就比如針對癌症和細菌性疾病，開發一種聯合療法。雖然只有非常少的基因，但它們影響了很多與衰老相關疾病。

第五個問題是，科學的奧秘如何為行業帶來新的活力，資本和產業界如何回饋科學？

比如說是複制的保真度，基因組如何保持如此高的保真度？

我們在基因組中發現了重複序列結構，這些重複結構又代表著什麼？

基因沉寂即基因沉默，指的是當你 “關掉” 一個基因並使其沉寂時，我們就把它從一個問題，一個謎團轉變為了一種技術，例如保真度導致聚合酶擴增，不斷重複的片段讓我們發明了 CRISPR 技術，而基因沉寂最後讓我們發現利用 siRNA 進行基因療法。還有很多例子，很多新技術都源於對未知領域的探索和挖掘。

第六個問題是，未來中國將在合成生物學的世界舞台上扮演怎樣的角色？中國將會引領哪些變化？

就我個人而言，自 2007 年以來，我與許多中國團隊保持密切的合作，其中一些公司的聯合創始人曾是我實驗室的研究生和博士後研究員。比如說啟函生物和 eGenesis 兩家初創公司，下一張幻燈片會詳細展示這些信息。

啟函生物由我實驗室的學生和博士後研究員楊璐菡創辦，她現在是啟函生物和 eGenesis 兩家公司的聯合創始人。Veritas Genetics（奕真生物）創始人趙奕寧、Singlera Genomics（鶤遠基因）的創始人高遠和張鶤都曾是我實驗室的博士後研究員。還與深圳華大基因、阿裏巴巴達摩院建立了良好的關系。這些都是中國已經發揮關鍵作用的例子。未來我們可能會看到更多的創造力、資金和應對危機的能力。這次處理新冠疫情就是一個很好的示例。

下面還有一個例子，這是楊璐菡。她 2015 年至今發表的一系列論文，論文表明只需要編輯 42 個基因，就足以將豬的基因組人源化並消除病毒。我們現在有 2000 頭以這種方式編輯過的豬，這類型的豬也可以叫豬 3.0，可用於臨床前試驗和靈長類動物測試。我和璐菡都是這兩家公司的合夥人，這項合作跨越了東西半球。

以上就是我演講的全部內容，感謝你們的邀請。在此預祝本次大會圓滿召開，也期待著未來可以有很多合作機會。

關於 “光明科學城2020 工程生物創新大會暨《麻省理工科技評論》中國生命科學創業大賽決賽”

2020 年 12 月 19 日 - 20 日，由深圳市發展和改革委員會、深圳市光明區人民政府主辦，中國科學院深圳理工大學（籌）、中國科學院深圳先進技術研究院、深圳合成生物學創新研究院、DeepTech 生輝、深科（深圳）工程生物產業科技有限公司承辦，中國生物工程學會合成生物學專業委員會、中國醫藥生物技術協會合成生物技術分會、深圳市合成生物學協會協辦的 “光明科學城2020 工程生物創新大會暨《麻省理工科技評論》中國生命科學創業大賽決賽” 在 “鵬城” 深圳光明區舉辦。

大會具體攬括了 “打開生命科學、工程和產業的魔盒”、“機構化創業之風潮”、“合成生物引領產業應用浪潮”、“高通量技術鑄造合成生物學工廠” 以及 “合成改造發起療法革命” 等十個前沿工程生物技術、產業論壇和圓桌討論環節。生命科學領域特別是合成生物學領域的頂級科學家、商業領袖及資本方匯聚一堂深度探討了合成生物技術和產業的發展現狀以及合成生物學正在或即將為人類商業與社會帶來的重要影響。