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小編的世界 優質文選 生物

AI與合成生物學將如何改變蛋白質工程?專訪百葵銳生物


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2021年2月08日 -
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生輝SciPhi

圖丨李華珍博士(來源:受訪者提供)

百葵銳的主要研發方向是:“蛋白分子機器
”,這個機器,可以拆分成兩類 “零件”:“酶” 和 “支架”。酶,就是具有特定功能的蛋白質,支架,是自組裝蛋白及多肽的代稱,可以理解成一個可以讓酶更高效運作的平台。

而支持酶高效運作背後的關鍵,就是 “AI
” 和 “合成生物學
”。

利用 AI 設計蛋白質將能夠更加准確,而運用合成生物學的工程學思維,蛋白分子機器裏面的蛋白、多肽等零件將會被拆分
,成為一個個零件模塊
,分別儲存。

之後,當你要實現一些功能時候,你只需要將某些功能的零件找出來,之後像搭積木進行組裝,“即插即用
”,就可以快速得到想要的蛋白分子機器!

圖丨合成生物學的零件模塊思維(來源:Asimov)

正是這些技術上的優勢,這家成立不到 2 年的初創公司,已經通過 CRO 實現了營收,財務狀況良好;在產品上,研發進展也在穩步推進。近期,他們計劃進行 Pre-A 輪融資,目標 2000 萬人民幣。市場痛點 7-ADCA:數據導向的蛋白質定向進化

7-ADCA,是合成頭孢抗生素重要的半合成中間體,也是百葵銳創業團隊回國後瞅准市場研發的第一個產品
,同時,該項目還得到了天津 2019 年合成生物產業創新專項 200 萬人民幣的支持。

談及創業和第一個產品時,李博士回憶說,最關鍵的一步是逆向設計產品,以目前市場上的痛點作為切入,結合團隊技術優勢。當時著重考慮的因素有兩點:市場規模和技術競爭優勢,最終,他們將目光放在了醫藥中間體 7-ADCA。

市場規模上,7-ADCA 每年大概有 50 億人民幣的需求量。目前,國外最先進的 7-ADCA 生產商是荷蘭帝斯曼,使用的是純生物合成方法,而在國內,還是多以化學合成方法為主。也因此,在環保壓力下,國內許多 7-ADCA 已經關停,產生了很大的缺口。

而在技術上的競爭優勢,李博士告訴生輝,就算是最先進的荷蘭帝斯曼,其工藝流程也是相對複雜的,用的是胞外多步酶催化
。而百葵銳利用自身的技術優勢,開發出獨有的細胞工廠
,可以在生物體內就完成 7-ADCA 的全合成

圖丨細胞工廠(來源:Nature)

而在生物體內實現全合成這一突破的技術核心是:使用了數據導向進行蛋白質精准設計,使得蛋白質獲得了原本沒有的功能。

百葵銳生物利用了大數據驅動下的 AI 學習輔助分子設計及同源蛋白定向進化,
直接對 7-ADCA 代謝通路中的關鍵酶進行設計及改造,可以從根本上改變傳統的生產工藝。

李博士介紹說,這項技術目前在同領域中處於領先水平,在成本上,更是做到了比荷蘭帝斯曼更低,而帝斯曼的成本又比國內化學合成法低得許多。
這,便是百葵銳技術優勢的一個體現。

數據驅動蛋白 “無中生有”,由此可見,定向進化中的數據信息,是蛋白質工程中極其寶貴的財富。怎麼更好地挖掘這一財富,AI 和機器學習,就是不二之選,百葵銳也敏銳地察覺到了這一點。

李博士說,他們目前正在計劃跟 AI 領域公司合作展開蛋白分子設計,以便更好地使用自身的技術和數據上優勢,准確高效地設計蛋白質。類噬菌體顆粒蛋白:合成生物學的功能零件拼裝

之後,在如何結合 “合成生物學” 的技術上,李博士向生輝介紹了另一個正在重點推進的項目:類噬菌體顆粒蛋白

在這個項目中,百葵銳團隊利用合成生物學的方法,基於自身擁有的蛋白質機器元件庫,根據功能需求,可以拼裝出想要的類噬菌體顆粒蛋白。

類噬菌體顆粒蛋白,是一種生物技術上的新突破,目標是替代抗生素起到殺菌效果,從而緩解日趨嚴重的抗生素耐藥性問題。

能夠針對細菌的噬菌體,天然就是抗生素的替代品。而噬菌體自身的能力也展現出了這方面的潛力,比如它的專一性很強
,只針對某一種細菌,因此可以避免誤傷有益菌及機體本身的細胞。

圖丨噬菌體侵染細菌(來源:Wiki)

不過,這種殺傷的專一性,也帶來了一些問題,因為在腸道菌群或者感染部位等區域,存在著各種各樣致病菌,其致病的原因往往也是複雜的。

因此,要想像抗生素一樣能夠針對更多的致病菌,那麼,如何集成更多的噬菌體功能,是關鍵點也是難點。

應對多種耐藥菌,目前更多采用的噬菌體雞尾酒療法
(像混合雞尾酒一樣,混合多種噬菌體),就是其中一大研究方向。不過雞尾酒療法的開發投入大,篩選難度大,周期長,市場上也難以廣泛推廣。

而百葵銳生物,采取了不一樣的研發思路。簡單來說就是:基於合成生物學的蛋白自組裝。

李博士介紹中,他們可以將不同種類的噬菌體裂解酶
(殺菌功能的酶),通過蛋白自組裝的技術,精准可控地以特定的形式結合到類噬菌體顆粒蛋白上。

這種類噬菌體顆粒蛋白,可以整合多種殺菌機理,既具有噬菌體的特異性優勢,又能應對多種不同的致病菌,實現 “一個蛋白顆粒殺滅多種致病菌且保護有益菌
” 的效果。

目前,這個產品的研究也完成了實驗室開發階段的工作,已經有樣品提供給客戶進行評價測試,預計未來半年將會進行中試的放大生產。

而百葵銳類噬菌體顆粒蛋白的第一個產品,主要將是應對皮膚創傷感染、皮膚病等,同時將兼有護膚的效果,可應用於寵物及人的皮膚病防治及護理。CRO 及未來計劃

除了自身核心產品研發以外,百葵銳生物還與多家大型企業展開項目合作,提供 CRO 技術服務。

在這裏,李博士介紹說:“之前,公司與國內一家大型生物化工企業開展項目合作,對其所用的生產菌株重新進行設計與改造,實現了產物濃度及極端環境菌種耐受性大幅提升。”

最終,在不改變原生產工藝和設備的前提下,這項工藝的產能由原來的 4 萬噸 / 年增產到 8 萬噸 / 年。目前,該項目已經完成 20 噸級裝置工業化生產。

此外,李博士透露道:目前,公司通過 CRO 已經實現了營收,
財務良好,自主產品管線的研發步伐也比較快。

圖丨 CRO 技術服務(來源:superlab)

最後,在介紹未來規劃中,李博士說道:公司目前資源整合集中在天津,不過在我們的規劃上,未來會向粵港澳大灣區發展,這也是公司的布局重點。

向南發展,除了符合國家大戰略以外,另一個吸引百葵銳南向的原因,就是深圳先進院在建的合成生物研究重大科技基礎設施
了。

圖丨合成生物研究重大科技基礎設施(來源:深圳商報)

對此,李博士說道:“對於合成生物大設施,我們是非常看重的。這個基礎設施未來將會非常有用,特別是在自動化高通量篩選
上。未來,我們希望能夠借助基礎大設施來加快產品設計和開發,縮短一個產品從規劃到研發再到上市的周期。”

百葵銳生物目前正計劃進行 Pre-A
輪的融資,融資金額為 2000 萬人民幣
。據悉,這筆資金將會用於生產基地建設、產品研發和人才引進。

“我們也期待和領域內同行進行更好的合作,一同做大合成生物學的蛋糕。”