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科學家揭示人類大腦皮層中膠質發生初期前體細胞的重要生物學特征

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2021年3月08日 -
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中國生物技術網中國科學院微生物研究所圖1  EGFR陽性細胞群包含發育皮層中多個譜系的前體細胞（示意）該研究首先針對多個發育時間點的固定腦片進行了EGFR的免疫染色。 結果顯示，EGFR陽性細胞在人類妊娠20周之後的大腦皮層中顯著增加 (圖2)，而這個時間點恰好是膠質細胞的發生初期。 並且，此時的EGFR陽性細胞群體主要分布在皮層的增殖腔，具有簡單的細胞形態，大多同時表達了神經幹細胞的標記基因SOX2。 這些特征提示EGFR陽性細胞群體的前體細胞身份。 此外，EGFR陽性細胞還能與PDGFRA、AQP4等神經膠質細胞的標志基因頻繁地共定位，暗示該群體可能包含了多種類型和狀態的膠質細胞。 圖2  EGFR陽性細胞在人類發育皮層中的時空分布特征因此，研究人員隨即分選了人類妊娠21至26周皮層額葉中的EGFR陽性細胞，並對其進行了高精度的單細胞轉錄組測序。 聚類分析結果顯示，數據集中包含了12群來自多個譜系的、分子特征各異的細胞亞群。 通過與多個生物學相關數據集的深入比較 (Fan et al., 2018; Nowakowski et al., 2017)，研究還發現，EGFR分選數據集的確顯著富集了該發育時期皮層中的多種前體細胞，尤其是膠質前體細胞 (圖3)。 結合免疫熒光染色，他們還對主要的細胞亞群逐一進行了確認。 圖3  EGFR分選數據集顯著富集膠質前體細胞十分有趣的是，研究人員發現了一群既表達高水平星形膠質細胞分子特征、同時又表達較低水平少突膠質細胞分子特征的亞群，OAPC。 針對OAPC亞群的一系列生信分析結果都顯示它與星形膠質細胞更加相似。 結合免疫染色，該研究還發現OAPC與另一群高表達星形膠質細胞特征的APC1亞群中的細胞都主要分布在外側室管膜下區 (OSVZ)，具有簡單細胞形態的同時仍具有增殖潛力，提示它們可能起源於oRG細胞。 北京大學未來基因診斷高精尖創新中心、生物醫學前沿創新中心、生命科學學院湯富酬教授和北京大學第三醫院喬傑教授為本文的共同通訊作者，清華-北大生命科學聯合中心博士生傅元元，楊銘，於紅敏，北京大學生命科學學院博士生王藝橙，河北農業大學副教授吳興龍博士為本文共同第一作者。 該研究得到了國家自然科學基金委、北京市科技委和北京大學未來基因診斷高精尖創新中心的支持。 相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108788參考文獻：Fan, X.Y., Dong, J., Zhong, S.J., Wei, Y., Wu, Q., Yan, L.Y., Yong, J., Sun, L., Wang, X.Y., Zhao, Y.Y., et al. (2018). Spatial transcriptomic survey of human embryonic cerebral cortex by single-cell RNA-seq analysis. Cell Research 28, 730-745.Nowakowski, T.J., Bhaduri, A., Pollen, A.A., Alvarado, B., Mostajo-Radji, M.A., Di Lullo, E., Haeussler, M., Sandoval-Espinosa, C., Liu, S.J., Velmeshev, D., et al. (2017). Spatiotemporal gene expression trajectories reveal developmental hierarchies of the human cortex. Science 358, 1318-1323.來源：小柯生命
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中國科學院微生物研究所

圖1 EGFR陽性細胞群包含發育皮層中多個譜系的前體細胞（示意）

該研究首先針對多個發育時間點的固定腦片進行了EGFR的免疫染色。結果顯示，EGFR陽性細胞在人類妊娠20周之後的大腦皮層中顯著增加 (圖2)，而這個時間點恰好是膠質細胞的發生初期。並且，此時的EGFR陽性細胞群體主要分布在皮層的增殖腔，具有簡單的細胞形態，大多同時表達了神經幹細胞的標記基因SOX2。這些特征提示EGFR陽性細胞群體的前體細胞身份。此外，EGFR陽性細胞還能與PDGFRA、AQP4等神經膠質細胞的標志基因頻繁地共定位，暗示該群體可能包含了多種類型和狀態的膠質細胞。

圖2 EGFR陽性細胞在人類發育皮層中的時空分布特征

因此，研究人員隨即分選了人類妊娠21至26周皮層額葉中的EGFR陽性細胞，並對其進行了高精度的單細胞轉錄組測序。聚類分析結果顯示，數據集中包含了12群來自多個譜系的、分子特征各異的細胞亞群。

通過與多個生物學相關數據集的深入比較 (Fan et al., 2018; Nowakowski et al., 2017)，研究還發現，EGFR分選數據集的確顯著富集了該發育時期皮層中的多種前體細胞，尤其是膠質前體細胞 (圖3)。結合免疫熒光染色，他們還對主要的細胞亞群逐一進行了確認。

圖3 EGFR分選數據集顯著富集膠質前體細胞

十分有趣的是，研究人員發現了一群既表達高水平星形膠質細胞分子特征、同時又表達較低水平少突膠質細胞分子特征的亞群，OAPC。針對OAPC亞群的一系列生信分析結果都顯示它與星形膠質細胞更加相似。

結合免疫染色，該研究還發現OAPC與另一群高表達星形膠質細胞特征的APC1亞群中的細胞都主要分布在外側室管膜下區 (OSVZ)，具有簡單細胞形態的同時仍具有增殖潛力，提示它們可能起源於oRG細胞。

北京大學未來基因診斷高精尖創新中心、生物醫學前沿創新中心、生命科學學院湯富酬教授和北京大學第三醫院喬傑教授為本文的共同通訊作者，清華-北大生命科學聯合中心博士生傅元元，楊銘，於紅敏，北京大學生命科學學院博士生王藝橙，河北農業大學副教授吳興龍博士為本文共同第一作者。

該研究得到了國家自然科學基金委、北京市科技委和北京大學未來基因診斷高精尖創新中心的支持。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108788

參考文獻：

Fan, X.Y., Dong, J., Zhong, S.J., Wei, Y., Wu, Q., Yan, L.Y., Yong, J., Sun, L., Wang, X.Y., Zhao, Y.Y., et al. (2018). Spatial transcriptomic survey of human embryonic cerebral cortex by single-cell RNA-seq analysis. Cell Research 28, 730-745.

Nowakowski, T.J., Bhaduri, A., Pollen, A.A., Alvarado, B., Mostajo-Radji, M.A., Di Lullo, E., Haeussler, M., Sandoval-Espinosa, C., Liu, S.J., Velmeshev, D., et al. (2017). Spatiotemporal gene expression trajectories reveal developmental hierarchies of the human cortex. Science 358, 1318-1323.

來源：小柯生命