「創新達人」林立森 ：生物醫學的拓荒者

中國高新科技期刊社

探索納米醫學

林立森從新型功能納米材料的設計、合成、性能表征及其在生化分析、分子影像、癌症診療、藥物遞送等生物醫學領域中的應用進行科研。在介孔二氧化矽@二氧化錳納米材料領域，利用巰基與高錳酸鉀的氧化還原反應，在巰基功能化的介孔二氧化矽表面原位形成二氧化錳，得到介孔二氧化矽@二氧化錳納米材料。二氧化錳殼層均勻地包裹在介孔二氧化矽表面，可以很好地封閉介孔二氧化矽的孔口。所設計的合成思路可以擴展到其他巰基功能化納米粒子-二氧化錳複合材料的制備。二氧化錳可被谷胱甘肽快速分解的特點，賦予二氧化錳殼層作為可控閥門的潛能，所以該納米複合材料可作為一種生物分子響應型納米載體。另外，基於二氧化錳與腫瘤細胞內谷胱甘肽的氧化還原反應，介孔二氧化矽@二氧化錳納米材料能通過降低細胞內谷胱甘肽濃度來削弱癌細胞的抗氧化能力，並釋放類芬頓催化Mn2+離子將細胞的內源過氧化氫轉換成高活性的羥基自由基，實現增強型化學動力學治療。

除此之外，他還進行了四氧化三鐵-等離激元蛋黃-蛋殼結構納米材料的研究，采用硬模板法制備蛋黃-蛋殼結構四氧化三鐵-等離激元納米顆粒，該材料的主要特點：內部空腔大小可控，能容納客體分子（如藥物、基因等）；磁性核與外界分子保持充分接觸，有利於其展現距離相關的性質；外層等離激元組分具有多孔結構和可調的局域表面等離子體共振特性。通過理論模擬和實驗研究證明，蛋黃-蛋殼結構的內部空腔使得四氧化三鐵核與水分子保持充分接觸，有利於其表現出高的橫向弛豫率。

多孔金殼的局域表面等離子體共振吸收可調至近紅外區，具備良好的近紅外光聲、光熱轉換性質。金殼表面還能通過原位生長法修飾放射性核素64Cu。該納米顆粒有機地整合了各組分材料的功能特性，可作為磁共振/光聲/正電子發射計算機斷層掃描三模態納米造影探針。針對材料的研究，林立森結合化學氧化和超聲剝落法，以大塊石墨相氮化碳為原材料制備石墨相氮化碳納米片。

二維層狀石墨相氮化碳具有比表面積大、水分散性好、熒光量子產率高等優點。石墨相氮化碳納米片作為光敏劑，能在低強度的光照下高效地產生活性氧，用於癌症的光動力治療。石墨相氮化碳納米片具有優秀的藥物負載能力和酸響應的藥物釋放性能，可以實現腫瘤微環境響應的藥物遞送。他還制備了四氧化三鐵@聚多巴胺納米材料，作為磁共振/光聲雙模態造影探針，並結合聚多巴胺的光熱治療特性構建集成像與治療於一體的癌症診療一體化納米平台。

助力腫瘤治療

林立森主要從事癌症的早期診斷、成像定位及精准治療等方面的研究工作，他首先構建了一系列可實現細胞乃至活體原位檢測的腫瘤標志物傳感器。腫瘤標志物的原位檢測對癌症的早期診斷、治療監測及預後評估有著重要的意義。在核酸生物傳感器的制備過程中，相比於共價法固定探針分子，非共價法具有快速省時、操作簡單、條件溫和等優勢。然而，在活細胞原位檢測中，非共價修飾的探針分子在複雜生物環境中易受蛋白等影響而脫落，特異性和靈敏度大大降低。

為解決該重要科學難題，他與團隊利用聚多巴胺（PDA）構建了一種在血清中穩定、可用於活細胞原位檢測的RNA熒光納米傳感器。發現PDA能夠吸附染料標記的單鏈DNA探針並具備優秀的熒光淬滅能力，更重要的是探針DNA與PDA的結合相當穩定，在血清中不會發生非特異性脫落。目標分子存在時，探針DNA構型發生改變並從PDA表面脫落，染料熒光恢複。基於此原理，設計了多路複用型生物傳感器用於活細胞內多條腫瘤相關信使RNA的同時檢測。該傳感器可利用PDA良好的近紅外光熱轉換效應實現癌細胞的診斷同時治療。

他還研發了一系列基於芬頓/類芬頓反應的智能抗癌納米藥物。芬頓/類芬頓反應可將過氧化物轉化成具有高細胞毒性的活性氧物種，化學動力學療法利用這一特性，結合腫瘤細胞自身過表達的內源過氧化氫（H2O2）實現癌症治療。

癌症是一項嚴重威脅人類生命的疾病，是人類健康的頭號殺手。據世界衛生組織統計，2018年全球新增1810萬例癌症病例（男性950萬，女性860萬），死亡人數達960萬（男性540萬，女性420萬），全球癌症負擔進一步加重。

癌症的早期診斷與篩查，能夠給患者帶來更多的治療選擇，便於對癌症的有效治療做出反應，降低發病率和治療費用，提高存活概率。結合目前國內外癌症篩查和治療領域的發展動態及自身的交叉學科研究背景，林立森回國後研究內容主要為構建腫瘤標志物原位檢測傳感器、優化腫瘤成像探針、開發協作多模態造影劑、研制基於活性氧的刺激響應型診療試劑等。他希望通過不懈的努力，解決癌症預防與診治的現有瓶頸和重要科學問題，豐富和提升我國在此方面的研究實力，為人類健康事業做出貢獻。

撰稿：蕭 斌

本文刊發於《中國高新科技》雜志2020年第23期

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