八點健聞 | 魏則西事件5年後，兩款CAR-T上市，細胞治療監管該做決斷了

出品 | 八點健聞

作者 | 朱雪琦

編輯 | 李珊珊

作為唯二獲批的細胞治療藥物，複星凱特和藥明巨諾看起來是最大的競爭對手。

藥明巨諾首席商務官吳瓊出席行業會議時，主辦方常常將他和複星凱特的座位安排在一起。

“其實我們差不多是一個戰壕的戰友，競爭，來自於那些免費的臨床試驗。每家醫院，每個專家手裏都有產品。”在一場生物醫藥行業的會議上，吳瓊坦言。

2021年，兩款CAR-T產品先後獲批，細胞治療也迎來商業化元年，卻並不意味著那場延綿10年的細胞治療產品屬性和技術屬性的大爭論已經迎來大結局。

細胞治療被認為是未來二十年最重要的賽道，預計到2030年市場規模將達589億人民幣。無論是藥企還是醫院，都期望著從中分得一杯羹。

沒有一個化學藥、甚至是單抗、雙抗類的生物藥，像細胞療法這麼特殊，和醫療機構緊緊綁定，在過去十年裏，見證著產業和臨床的此消彼長。

在中國，細胞治療實行的是雙軌制，這意味著，細胞治療既作為藥品，受藥監局監管，又作為醫療技術，由衛健部門監管。

雙軌監管的背後，隱藏了細胞治療的兩個供應方，它既可以由企業作為藥品提供，也可以由醫院作為醫療技術來提供。

魏則西事件後，2017年，考慮到讓患者為試驗性的療法買單帶來的重大風險，臨床應用的收費之門暫時性關閉。

醫院收費之門關閉4年，細胞治療相關投資暴漲，藥企迎來繁榮，兩款新藥上市。

但如今，地方政府的政策開始有松動的跡象，希望推動細胞治療技術的臨床應用。

11月，先是天津市的一份批複文件中提到“探索細胞治療按照醫療技術准入，開展臨床收費應用等方面實現突破”；之後，深圳的一份《征求意見稿》同樣提到了，對“正在開展臨床試驗”的細胞和基因藥物和療法，符合條件的，可用於其他病情相同的患者，也就是會加快它的臨床應用。

臨床應用並收費的大門正在松動。

很顯然，今天的中國的細胞治療監管政策正站在一個尷尬的十字路口。這個松動的“大門”，就是迅速發展的產業界始終面臨的巨大的不確定因素，一旦在特區實現有條件的臨床應用甚至收費，政策的變化或許將再一次顛覆整個產業的格局。

單軌還是雙軌？

一場沒有結論的政策會

2019年4月，北京，藥監局的閉門會議室裏，一場關於“細胞和基因治療監管政策研究”的結題會正在召開，藥監局各部門的主要領導都參加了此次會議。一起出席的，還有衛生系統內的臨床專家們，這些專家們所在的醫療機構正在開展細胞治療的臨床研究。

基於對研究機構、企業的臨床需求和監管痛點的調查，調研課題組提出的第一個建議，是對細胞治療產品的監管，優先考慮單軌制，按藥品管理。

多年以來，到底該由藥監部門還是衛健部門監管，這一問題始終是困擾著細胞治療的產業和臨床。雙軌制的監管體系下，藥企始終感到如鯁在喉，因為他們看到，15年間，雖然在藥監部門受理的細胞治療臨床申請數量只有31項，但是有數千個企業提供的細胞治療產品在臨床上使用。

特別是2009年原國家衛生部發文，將細胞治療作為第三類醫療技術進行管理，允許臨床應用和收費後，臨床亂象頻發，並且最終在2016年的魏則西事件中被曝光出來。

魏則西事件不僅損害了患者、醫療機構，也讓整個細胞治療的產業界進入至暗時刻。

2017年，當課題組開始這一課題的調研的時候，企業普遍反映，苦於看不到出路，對能否上市存在疑問，沒有動力持續投入研發；而醫院雖然在臨床上看到了很好的療效，希望早一點給患者用上這些產品，但是沒有規範的監管體系，難以控制風險。

監管的邊界不清晰，則是企業、醫院和科研機構的共識。

鑒於當時時機敏感，結題會上，對於按照藥品管理的提議，藥監局的主要領導都沒有表態發言，僅將調研結果以內部資料的形式提交。

那場結題會，細胞治療產業雙軌體制下的另一個監管方——國家衛健委並沒有派代表出席。但就在結題會召開前，3月29日，國家衛健委剛剛發布《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》（征求意見稿），同樣轟動了整個產業界。

該征求意見稿規定：醫療機構體細胞研究采取備案管理，在獲得安全有效性數據後，細胞治療項目可申請臨床應用並收費。

可見，當時，雙方的分歧仍然很大。而這場結題會，就像是中國的細胞治療產業長達數年的技術和產品之爭的一個縮影。各方不斷去尋找中國的細胞治療的出路，但是，出路到底在哪，沒有人看得清。

單軌或是雙軌，

哪個對患者更有利？

雙軌還是單軌，如若單軌，臨床應用該如何管理？甚至，是否能收費，究竟該如何收費？一直以來，在這個問題是中國細胞治療監管難題的核心。

和大分子、小分子及傳統化藥相比，細胞治療產品的特殊之處在於，它是個體定制的一個產品，跟醫院幾乎完全綁定。產業的發展，極大程度取決於當地的醫療資源的豐富程度。醫療機構已經掌握了足夠的話語權，甚至掌握了企業的命門。

“企業要拿到投資，需要迅速推臨床，有醫院才能幫他們收患者。”一位細胞治療相關的資深從業者說，“醫院的主要學術帶頭人（principal investigator, PI）資源過了這麼多年，基本上都（被企業）瓜分差不多了。”

另一方面，因為中國特殊的醫療體制，醫院科研、創收的壓力，使得PI和企業的關系本就相當複雜。

上述資深的業內人士曾坦言：“外國的醫生收入高，更願意幫助企業做臨床研究型的工作，未來成為通用型的產品上市。國內的醫生有時候要考慮醫院的利益，細胞治療這類複雜技術能給醫院帶來收入。”

因此，在雙軌制監管之下，中國的細胞治療，由研究者發起、在衛健委備案的臨床試驗數目要遠遠大於藥企獲批的臨床注冊數目。

2015年之前，雖然在藥監部門的受理的細胞治療的臨床試驗數量只有30項，但是除西藏自治區以外的所有省、自治區、直轄市有上千家企業、醫療機構、高校及科研院所開展該領域的基礎研究和臨床研究，涉及幾十種細胞類型。

即使魏則西事件後臨床應用和收費被取締，衛健委的備案臨床研究項目也超過了100個，而這段時間，藥監部門只批准了47項由企業發起的藥物臨床試驗，2個產品上市。

在細胞療法應用最多的血液腫瘤，醫生們對此有很強的信心，他們在試驗中看到了很高的治療反應率。同時也能給醫院帶來利益：細胞治療能夠吸引難治病人，雖然現在臨床實驗不能收費，但是其他診療都可以收費，“醫院既能完成科研任務，又能創收，是雙贏的。”

如若政策允許醫院也成為細胞治療的供應方並收費，可以預見，企業能拿到的市場會比現在小很多。

對於藥企來說，他們並不願意讓醫院切走自己未來的不小的一塊市場。因此，收費臨床應用，這一可能性的存在，一直讓企業如梗在喉。

另一方面，這些不希望醫院親自下場提供治療的企業們，又不想放棄醫院通道下由研究者發起臨床試驗。因為這些研究者發起的臨床為早期探索細胞治療藥物的安全性和初步有效性提供了可操作的途徑，有助於企業在後續推動臨床、獲得融資。

企業們希望衛健部門規範倫理審批的流程，只允許研究，嚴禁在臨床上的實際應用，不允許收費。

但是，巨大的臨床需求，藥物周期之長，即使獲批，像CAR-T這種120多萬一針的貴價藥，帶來的藥物可及性問題無法回避。

在這種現實下，監管部門的立法處在了一個兩難境地，因為他們需要找到的，是一個對患者最為有利的方案，而無論是單軌還是雙軌，於患者而言，都是各有利弊。

如若按照企業的想法，單軌的嚴格管理，考慮到漫長的藥審周期和高昂的藥價，患者可能會有無藥之憂。

而如果放開醫院臨床收費，讓患者為試驗性療法買單，又潛藏著巨大的風險，幾乎百害而無一利。

對於衛健系統來說，即使過去了5年，魏則西事件的陰影始終籠罩著醫療機構，像一根難以拔除的刺，時刻提醒著監管部門，臨床應用的亂象不僅損害整個產業，也會將患者的安全置於巨大的風險之中。而今年年初的陸巍醫生事件表明，處於灰色地帶違規收費的可能性仍然存在，風險仍不容忽視。

因此，規範好研究者發起的臨床試驗，一直是衛健部門的重點工作。這一工作有多重要，尺度有多難把握，一位知情人士告訴八點健聞，

乾細胞的臨床機構在今年4月份達到了133家，在這一數字突破100家的時候，相關部門就曾召開會議，討論是否要有所收緊。

關閉收費之門，

產業迎來繁榮

一個發展良好的細胞治療產業，需要與之匹配的監管政策。監管政策適合的時候，能夠極大推動產業的發展，拓展行業的空間，讓研發者不斷提高水平和質量，並且有效的控制風險，為患者帶來收益。

這一點，早已成為了全球共識，近30年中國的細胞治療史也幾乎證明了這一點。

就在前述課題正式開始的2017年，業內對監管的前景尚無明確認識時，細胞產業已蠢蠢欲動，多項突破嶄露頭角。

2017年8月31日，諾華公司的CAR-T療法Kymriah上市申請獲得美國FDA的批准，這是人類歷史上批准的首款CAR-T產品，轟動了產業和投資界。

而另一方面，本土企業的臨床數據好得驚人，就在那一年的6月，南京傳奇生物在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了一款靶向BCMA的CAR-T療法的臨床試驗數據——35名複發性或耐藥性多發性骨髓瘤患者參與的臨床試驗中，該療法的客觀緩解率達到了100%。

技術走到了爆發的邊緣，國內的監管政策也實現了突破。配合著CDE整體的改革，原國家食品藥品監督管理總局早就開始部署把細胞治療拉回到CDE的監管渠道上。2017年年底，總局頒布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，明確CAR-T等細胞治療產品的申報原則。

新法規為細胞治療產品的上市鋪平了道路，如今的兩個上市的CAR-T的細胞治療產品，就是在2018年申請臨床實驗獲批，可以說是當年改革的直接產物。

事實上，就在新法規發布之後僅一年多時間，便有49項細胞制品申請藥品注冊臨床試驗，其中10餘項CAR-T、TCR-T產品獲批臨床試驗。而在2015年之前，總共只有30項細胞制品按照藥品申報注冊，其中5個產品獲得臨床試驗批件。

在那之後，資本蜂擁而至，快速湧入細胞免疫治療行業。2018年全年融資事件達到22起，涉及金額約21.07億元，相較2017年披露的金額，暴增15倍以上。在最瘋狂的時候，大家紮堆在cd-19、BCMA和cd-22靶點，只要有項目報臨床，投資人的錢就已經打進了賬戶。

2019年，藥監局又啟動了中國藥品監管科學行動計劃重點項目，希望在細胞治療這一關鍵領域尋求突破，伴隨著一系列藥品審評與監管的指南、指導原則的出台，細胞治療規範的產業化之路看起來正在穩步推進。

與此同時，衛健部門推動臨床應用並收費的《征求意見稿》因為引發巨大爭議，最終流產。

臨床收費之路被暫時“堵死”之後，“細胞治療的研發企業，基本已形成共識，報藥，注冊臨床試驗，走上市這條路，才能拿到投資；做成產品，才能看到商業化的前景。”上述細胞治療相關的資深從業者告訴八點健聞。

如今回頭看，正是從2017年的政策開始，明確了商業化的出路之後，資本大量進入，一批高起點、較高研發能力的創新型企業才開始快速湧現。雖然資本市場經過了一段時間的狂熱期，導致重複研究多，研發品種結構較為單一的問題至今仍未解決。

但是，中國的細胞治療產業顯然從明確的監管政策中，看清了未來的方向。

決策的十字路口

地方的第三條路

到了2021年，細胞療法的效果獲得了越來越多的力證，兩種細胞療法藥物已上市，監管政策也走到了急需作出決斷的十字路口。

雙軌制要走向何方？尤其是其中作為醫療技術的一軌，該如何管理？

很長一段時間裏，“衛健部門一直都沒有表態。不久前，我們終於第一次在衛健委開了會，表示既然作為商品上市了，願意探討一下（未來的監管方向）。”一位相關企業的負責人在一場行業會議上說。

但是，在一位資深業內人士看來，雖然衛健部門尚未明確表態，但是細胞治療的博弈並不在藥監部門和衛健部門之間。

就在中國的細胞治療產業迅速發展的同時，最希望推動臨床應用和收費的地方政府部門已經開始了行動。

就在11月12日，《深圳經濟特區細胞和基因產業促進條例（征求意見稿）》對外公示，第4章規定，對正在開展臨床試驗的用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的細胞和基因藥物，經過初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經審查，知情同意後，可以在開展臨床試驗的醫療機構內，用於其他病情相同的患者。

“相當於在一定條件下，給臨床應用開了口子。”有業內人士對八點健聞解讀。

這樣模糊、沒有細則的表述存在於多份地方政府鼓勵生物醫藥產業發展的文件中，在天津市的相關文件中，表述為“探索細胞治療按照醫療技術准入，開展臨床收費應用等方面實現突破。”

天津和深圳，在探索細胞治療作為技術的應用方面，已經走在了最前面。“各地都在爭取先行先試，雖然地方政策發了很多，更像是喊口號。”業內人士坦言。

多位受訪者都告訴八點健聞，國家技術主管部門態度不明確，地方難有作為。但可以肯定的是，雙軌監管外，先行區、自貿區在各種優先政策的促進下，尋求細胞治療在臨床應用甚至收費的突破，已經成為了雙軌制之外的第三條路徑。

“但如果放松監管，就像飲鴆止渴，當時的發展可能非常迅速，但是短線思維很快會導致一個高度重複低水平的產業，誰也不願意去為創新買單。大家都是掙快錢，優秀企業的信心毫無疑問將被打壓，公眾對細胞治療的認知也會產生偏差。”一位業內知名專家在一場相關會議上曾這樣發言。

下一步，中國的細胞治療監管政策會往哪裏走，是像美國一樣選擇單軌制，還是像日本一樣選擇雙軌制，抑或探索一個中國獨有的制度？

這個選擇的作出，需要考慮技術水平、法規的執行力，以及最為重要的，能否在醫院、企業與患者利益間尋求平衡，找到一個共贏的路徑？