新生兒出現牛奶咖啡斑，胚系基因檢測輔助診斷！謹防MMR突變引發的癌症易感性綜合征_患者_腫瘤_臨床

新生兒出現牛奶咖啡斑，胚系基因檢測輔助診斷！謹防MMR突變引發的癌症易感性綜合征

作者:繪真醫學

錯配修複（MMR）缺陷可導致結構性錯配修複缺陷（CMMRD）綜合征和林奇綜合征（LS）。這兩種遺傳性疾病與多種腫瘤類型相關，其中包括各種腦腫瘤。通常，與林奇綜合征相關的腫瘤在成人中更為常見，在兒童中很少發生。在CMMRD綜合征和1型神經纖維瘤病（NF1）中，牛奶咖啡斑（CALMs）的特征較為相似，這常常給CMMRD綜合征的診斷帶來困難。

研究者在兩年時間內（2021年6月至2023年6月），從香港大學深圳醫院（4例）和香港兒童醫院（1例）確認了5例攜帶錯配修複（MMR）基因胚系突變且患有腫瘤的患者。研究者回顧了這些患者的臨床特征，並與文獻中的詳細描述進行了對比。在4例患有CMMRD綜合征的患者中，2例患有髓母細胞瘤，1例患有低級膠質瘤，1例患有韌帶樣纖維瘤病。唯一1例LS患者在10歲時被診斷出患有髓母細胞瘤。就CMMRD綜合征患者的基因突變情況而言，2例存在MSH6基因突變（其中1例為新生突變），1例患者存在MLH1基因突變，另1例患者未檢測到已知的基因突變。LS患者存在MSH2基因突變。4例CMMRD綜合征患者中的3例（75%）以及1例LS患者有惡性腫瘤家族史。目前，導致CMMRD綜合征和LS的MMR基因新生突變的起源和機制仍不明確。在本研究中，4例CMMRD綜合征患者自出生起就有CALMs，但在腫瘤發生前未進行進一步隨訪或臨床監測。研究者總結了幾種CALM相關遺傳綜合征，並著重強調了它們在臨床特征方面的差異。這有助於區分不同類型的CALM相關遺傳性綜合征，有助於減少診斷延誤。

超過半數的CMMRD綜合征和LS患者並無癌症家族史；因此，即便家族史呈陰性，也不能排除罹患CMMRD綜合征和LS的可能性。當新生兒出現牛奶咖啡斑（這是遺傳性綜合征的典型特征）時，更好的診斷方法是進行基因檢測，以便盡早排除相關風險。所以，利用胚系基因檢測，並結合臨床表型觀察，對於確診由MMR基因突變引發的癌症易感性綜合征至關重要。

將胚系基因檢測與癌症中的檢測指征相結合，能夠提高由MMR基因突變導致的癌症易感性綜合征的診斷准確性；

牛奶咖啡斑的形態特征十分重要，它能讓我們警惕不同的遺傳性癌症綜合征，比如結構性MMR缺陷綜合征和1型神經纖維瘤病，這兩種病症可能彼此相似；

通過胚系突變譜識別特定的遺傳性癌症綜合征，可以幫助我們通過胚系基因檢測來確定患者的癌症易感性，從而做出臨床決策；

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癌症易感性影響患者及其家庭成員。對特定胚系突變的認識可能有助於個體化監測、早期診斷甚至采取預防措施來預防癌症的發生。

研究背景

CMMRD綜合征和LS均為遺傳性癌症綜合征，由MMR基因的胚系突變所致。這兩種病症在基因突變、遺傳模式、癌症易感性、腫瘤譜及良性表現等諸多方面存在差異，但非典型病例存在相似之處。與CMMRD綜合征相關的惡性腫瘤通常在兒童期出現。腦瘤，尤其是神經膠質瘤較為常見；不過，其他腦瘤，如髓母細胞瘤則較為罕見。患有LS的個體通常在40歲之前不會患癌。LS的標志性腫瘤部分取決於潛在突變及性別，在兒童期發病極為罕見。

病例展示

本綜述共納入了5例攜帶MMR胚系突變且患有腫瘤的患者。這5例患者中，2例為女性，3例為男性。2021年6月至2023年6月期間，4例患者在香港大學深圳醫院確診，1例在香港兒童醫院確診。表1從確診年齡、首次患腫瘤年齡、腫瘤類型、相應基因突變、臨床表型及家族史等方面，總結了這5例患者的主要臨床特征。CMMRD綜合征患者的平均年齡為6歲（範圍為2至11.75歲）。所有患者自出生起就有牛奶咖啡斑（CALMs）。患者首次出現腫瘤的平均年齡為4.77歲（範圍為1個月至10.75歲），其中3例（75%）患者在10歲前出現腫瘤。然而，CMMRD綜合征導致的遺傳易感性診斷平均年齡為5.38歲（範圍為2個月至11.58歲），往往要等到腫瘤出現後才得以確診。1例無CALMs的LS患者首次出現腫瘤時10歲，確診LS時13歲。在4例CMMRD綜合征患者中，3例患有腦瘤，其中2例為髓母細胞瘤（1例在首次確診腫瘤1年後出現骨軟骨瘤，另1例患有低級別惡性膠質瘤<多形性黃色星形細胞瘤（PXA）樣>），1例患有手腕部韌帶樣纖維瘤病，同時還患有肺動脈狹窄和一度房室傳導阻滯。該例LS患者並發髓母細胞瘤。

表1

在基因突變方面，CMMRD綜合征患者中，2例存在MSH6突變（其中1例為新生突變），1例存在MLH1突變，還有1例未進行檢測。LS患者存在MSH2突變。4例CMMRD綜合征患者中有3例（75%）以及那1例LS患者，其惡性腫瘤家族史呈陽性。在LS患者家族的過去四代人中，有12例患惡性腫瘤，共觀察到七種不同類型的腫瘤。其中結直腸癌3例、鼻咽癌3例、腦瘤3例（包括1例成人大腦腫瘤、1例年輕成人膠質瘤和1例兒童髓母細胞瘤）、胃癌1例、肝癌1例以及乳腺癌1例。

討 論

MMR基因胚系突變可能引發多種遺傳性癌症綜合征，包括CMMRD綜合征、LS以及其他病症。目前已知有四種與臨床相關的MMR基因，即MSH2、MSH6、MLH1和PMS2 。CMMRD綜合征由雙等位基因致病性胚系突變所致，以常染色體隱性方式遺傳；而LS是一種由單等位基因胚系突變引起的常染色體顯性疾病。在CMMRD綜合征家族中，PMS2突變的發生率超過60%，MSH6突變發生率為20 - 30%，MLH1和MSH2突變發生率為10 - 20%。相反，LS突變的分布情況則相反，MLH1變異占40%，MSH2變異占30%，MSH6變異占20%，PMS2變異占10%。在絕大多數情況下，CMMRD綜合征從父母遺傳而來，MMR基因的新生變異較為罕見。

本研究的病例1患有由MSH6基因新生致病性突變導致的CMMRD綜合征，這種情況並不常見。在過去幾年中，雖然對新生突變展開了廣泛研究，但對於CMMRD綜合征中MMR基因新生突變的起源和發病機制，我們所知甚少。由於MMR基因可能存在嵌合突變，CMMRD綜合征是一種複雜的遺傳性癌症綜合征。應進一步開展研究，以確定該患者的母親是否因MSH6基因的組織嵌合突變而攜帶MMR致病性突變。

不同的突變基因往往與不同的腫瘤相關。首次患腫瘤的年齡也有所不同。在CMMRD綜合征患者中，平均而言，攜帶PMS2突變的患者首次患腫瘤的年齡為10歲，攜帶MSH6突變的患者為7.5歲，攜帶MLH1/MSH2突變的患者為8歲。與攜帶MSH6、MLH1和MSH2突變的患者相比，攜帶PMS2突變的患者患腦瘤、結直腸癌和子宮內膜癌的幾率更高，而患血液系統惡性腫瘤的幾率則低於攜帶MSH6、MLH1和MSH2突變的患者。對於患有LS的個體，結直腸癌和子宮內膜癌較為常見，尤其是攜帶MSH2和MLH1突變的患者。

CMMRD綜合征是一種兒童期癌症易感綜合征，首次腫瘤發病通常在生命的第一個十年。平均發病年齡為7.5歲（範圍為0.4 - 39歲），但它也有外顯率較低的表型，具有這種表型的患者可能直到40歲才患癌。CMMRD綜合征患者在兒童期最常見的腫瘤是腦瘤，其中神經膠質瘤是與CMMRD綜合征相關的最常見腦瘤類型。其他腦瘤，如髓母細胞瘤，僅有偶爾報道，這些腦瘤的臨床特征、組織病理學表現和分子遺傳學特征仍有待明確。

與LS相關的腫瘤，如直腸癌，可發生在年輕成年人及成年患者身上。LS是一種成年期癌症易感綜合征，首次患癌通常在40 - 50歲之間。LS相關腫瘤譜很廣，常見類型是發生在不同部位的癌，如結腸、直腸、子宮、小腸、輸尿管、腎盂、膽道、胃和膀胱。患有LS的兒童中，血液系統惡性腫瘤、淋巴瘤、腦瘤和胃腸道腫瘤較為常見。原發性腦瘤是LS的罕見特征，估計終生發病風險為1% - 6%。對於LS患者而言，在兒童期或青年期被診斷出患有髓母細胞瘤的情況更為罕見（表2）。在本研究中，病例3在10歲時被診斷為髓母細胞瘤，是目前報道的極少數病例之一。病例4被診斷為多形性黃色星形細胞瘤（PXA），病例5被診斷為右手腕韌帶樣纖維瘤病，這兩種情況在CMMRD綜合征中都極為罕見。需要更多研究來證實這些腫瘤與MMR基因突變之間的關聯。

表2

患有CMMRD綜合征的患者在一生中可能罹患不止一種腫瘤。近期研究表明，18歲時的累積患癌率達90%。病例1在確診髓母細胞瘤1年後出現骨軟骨瘤。盡管骨軟骨瘤屬於非惡性腫瘤，但在相對較短時間內出現第二種腫瘤，臨床醫生也應予以重視，這突顯了對CMMRD綜合征患者進行腫瘤監測的重要性。Tabori等人推薦以下CMMRD監測方案：自出生起每6個月進行一次血常規檢查；1歲起每6個月進行一次腹部超聲檢查；確診後每6個月進行一次臨床檢查和腦部磁共振成像（MRI）；6歲起每年進行一次全身MRI和回結腸鏡檢查；8歲起每年進行一次食管胃十二指腸鏡檢查（EGD）；20歲起每年進行婦科檢查、經陰道超聲檢查、子宮內膜吸取活檢、尿細胞學檢查及試紙檢測。Stoffel等人建議，患有LS的患者應每1 - 2年進行一次結腸鏡檢查；25 - 30歲起每年進行一次尿液分析；30 - 35歲起每1 - 2年進行一次子宮內膜活檢；40歲起每3 - 5年進行一次EGD檢查。

在本研究中，4名CMMRD綜合征患者自出生起就有牛奶咖啡斑，但直到確診腫瘤時，他們才被識別出患有遺傳性綜合征。他們大多在10歲前出現首個腫瘤，CMMRD綜合征的平均診斷延遲時間為5.38年。1例韌帶樣纖維瘤患者因家族癌症病史，在出生後2個月就得到診斷，並通過基因檢測確診。然而，在1名LS患者中，首個腫瘤在10歲時出現，由於家族病史呈陽性，3年後通過基因檢測確診為LS，因此，該患者CMMRD綜合征的診斷延遲了13年。

大多數CMMRD綜合征患者有牛奶咖啡斑、蒙古斑以及不同程度的色素沉著；然而，多數CMMRD綜合征患者在出生時並未被識別出來。實際上，直到首個腫瘤出現他們才被發現患病。因此，提高臨床醫生對不同牛奶咖啡斑形態及遺傳綜合征的鑒別診斷意識非常重要。

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由於NF1是伴有CALMs的最常見疾病，且CMMRD綜合征患者的CALMs、腋窩雀斑和腹股溝絨毛樣皮膚表現與NF1相似，這些疾病的診斷很容易混淆。對於LS患者，首個腫瘤通常在成年期出現，且患者很少有良性皮膚表現，這常常導致診斷的長時間延誤。沒有癌症家族史也會導致診斷延遲。CMMRD綜合征和LS均為腫瘤易感綜合征，但部分患者可能終生不患腫瘤。張等人對1120名兒童和青少年進行了基因測序，發現58名患者存在腫瘤易感突變，其中35名（60%）無癌症家族史。因此，如果先證者家族中沒有其他腫瘤患者，通常不會考慮進行胚系基因檢測，診斷可能會延遲到腫瘤發生。

此外，CMMRD綜合征並不容易診斷。直到2021年，國際共識工作組的專家才首次制定了CMMRD綜合征的七條診斷標准。在這七條診斷標准中，四條可作為CMMRD綜合征的有力證據，三條為中等程度證據。這些標准由三個部分構成：（I）MMR胚系檢測結果；（II）輔助檢查；（III）臨床表現。鑒於基因檢測可能無法提供有效信息，輔助檢查和臨床表現有助於確診。輔助檢查方法包括非腫瘤組織的免疫組化（IHC）、胚系微衛星不穩定性（MSI）檢測、甲基化試劑耐受性與體外MSI檢測相結合、體外修複試驗，以及通過下一代測序（NGS）檢測組織中低水平的MSI。在本研究的病例4中，未進行胚系基因檢測，但通過免疫組化檢測到惡性腫瘤旁正常組織中MSH6蛋白缺失。CMMRD綜合征的臨床診斷可基於一級親屬中多發性CALMs、膠質瘤和LS （MSH6致病性胚系突變）的臨床表現。

為了借助CALM的形態特征，方便對各種可能伴發腫瘤的遺傳性綜合征進行鑒別診斷，研究者總結了幾種與CALM相關的常見遺傳性綜合征，並對相關基因、腫瘤、CALM形態特征及發病率進行了對比（表3、圖1）。CALM通常在出生時或嬰兒早期出現。孤立性CALM在普通人群中較為常見，而多發性CALM則與多種遺傳性綜合征相關。NF1是最為人熟知的一種癌症易感綜合征，由NF1腫瘤抑制基因的功能缺失性突變所致。其特征是CALM，這些CALM色素均勻，邊界平滑，形似加利福尼亞海岸線輪廓。多發性CALM（≥6個，直徑大於15毫米）提示可能患有NF1。NF2的發病率遠低於NF1，且很少與CALM相關。NF2中的CALM通常邊界清晰、扁平、有色素沉著，且往往是單個出現，不太明顯。與NF1中的CALM不同，CMMRD綜合征中的CALM邊緣常常不規則或呈鋸齒狀，而且患者通常還伴有不同程度色素沉著的蒙古斑。

表3

圖1

McCune - Albright綜合征是一種極為罕見的病症。該綜合征的典型三聯征包括色素沉著性皮膚斑塊，其形態學分布獨特，邊界寬大且呈鋸齒狀，類似緬因州的海岸線，並且這些斑塊很少跨越身體中線。與NF1基因突變相關的Watson綜合征同樣罕見。Watson綜合征中的CALMs與NF1中的CALMs特征相似，也可能出現神經纖維瘤。諸如肺動脈狹窄、智力發育遲緩及身材矮小等臨床表現，可能會提醒臨床醫生考慮該綜合征。Bloom綜合征同樣罕見，其皮膚病變的特點是暴露於陽光下後出現皮疹，皮膚斑塊顏色相較於周圍區域或深或淺。LEOPARD綜合征，又稱多發性雀斑樣痣綜合征，是一種非常罕見的遺傳性疾病。該綜合征最常見的特征是雀斑樣痣，表現為皮膚上彌漫分布的多個圓形或橢圓形棕黑色斑點。上述七種遺傳性綜合征均有特定的基因變異，相關腫瘤也各有不同。將不同腫瘤、特定基因變異與CALMs的不同形態特征相結合，更易於對遺傳性綜合征做出正確診斷。

CMMRD綜合征和LS分別被認為是兒童期和成年期易患癌症的綜合征。然而，這兩種綜合征可能在各個年齡段出現，並且與多種癌症或其他良性表現有關。良性色素沉著性皮膚病變可能會導致CMMRD綜合征與NF1相混淆。超過半數的遺傳性綜合征患者可能沒有這些綜合征的家族史，而且臨床醫生可能不了解與CMMRD綜合征相關的CALMs，這可能會導致遺傳性綜合征的診斷延遲或漏診。與CMMRD綜合征相關的CALMs與其他遺傳性綜合征（如NF1）的皮膚表現有所不同。對於由MMR基因突變引起的癌症易感綜合征的診斷，綜合胚系基因檢測、輔助檢查和臨床表型是很重要的。

參考文獻：

Li CY, Liu AP, Mo S, Ambe PC, Chen JL, Chan GC. Germline mismatch repair gene mutations in children with tumors: a case series from two centers. Transl Pediatr. 2024 Oct 1;13(10):1810-1819. doi: 10.21037/tp-24-343. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39524392; PMCID: PMC11543129.