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首篇經國際評議的疫苗加強針對抗奧密克戎的數據公布：命運還在人類手中

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2022年2月25日 -
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出品 | 華山感染
文字 | 艾靜文，張文宏
編輯 | 艾靜文，張昊澄，張怡，林可
審閱 | 仇超，張文宏
新冠這樣的病毒與人類博弈相信不是自今日始。 如季節性流感、季節性冠狀病毒229E、HKU1等，無不保留了遠古以來人類免疫系統與病原體搏鬥的痕跡。 我們體內現在殘留的免疫記憶與免疫屏障雖經數萬年，至今仍發揮重要的作用。 
近兩年我們與新冠的博弈，仍然保留著人類自誕生以來免疫系統與病原體博弈過程中建立的免疫應答模式，但因為疫苗等現代科技的問世，也改變了21世紀人類與病毒博弈的策略。 今天的人類希望能夠戰勝病毒，但不是依靠長期群體免疫與犧牲大量人口建立免疫屏障這一模式。 
今天的流行病學、臨床醫學、分子生物學、免疫學、結構生物學等科學技術的發展，讓我們可以在微觀和宏觀不同維度，直播病毒的變異、人類的反擊以及兩者博弈的全過程與走向。 這種情況在歷史上從未發生過，但正是我們現在所親歷的，而隨著奧密克戎株的出現，新冠疫情的未來流行趨勢似乎變得更加充滿不確定性。 
今天，國家傳染病醫學中心（複旦大學附屬華山醫院）正式在Emerging Microbes& Infections上發表了中國首篇經過同行評議的疫苗加強接種對於奧密克戎株免疫評估的結果。 讓我們聚焦最新的數據，特別是我們中國自己的和國際的數據，來觀察和追蹤這場大流行的走向與結局。 
圖 1｜中國首篇經過同行評議的疫苗加強接種對於奧密克戎株免疫評估
奧密克戎毒株確立了主導地位，自然感染與兩針疫苗接種無法阻止其傳播
這場戰爭不僅僅存在於病毒與人類之間，還存在於病毒本身之間。 奧密克戎變異株誕生之後，即刻與新冠霸主德爾塔變異株展開了進化之戰。 2021年11月26日，世界衛生組織（WHO）宣布將新變異株 B.1.1.529 命名為“奧密克戎”，並列為受關注變異株（Variant of concern, VOC），即風險等級最高的新冠病毒變異株。 不到4周，今天奧密克戎感染已占全美新增新冠感染數字的大約73%，而一周前，該變異毒株感染所占的比例還僅僅是13%左右。 在英國大部分地區，奧密克戎變異毒株的感染數量，正在以每48小時內即翻一倍的速度蔓延。 
圖 2｜美國每周新增病例變異株比例及美國各地區變異株比例
這主要基於兩個原因。 首先是自然感染建立的免疫屏障被奧密克戎跨越。 倫敦帝國理工學院近期發表的一項研究顯示，奧密克戎變異株發生再感染的風險比德爾塔高出5.4倍，既往感染新冠的患者體內抗體對奧密克戎的保護率可能低至19%。 
圖 3 ｜ 英國新發病例數綠色為正常病例，紫色為S靶標脫失病例（奧密克戎可能）
今天我們團隊正式發表的數據和國際的數據均證實康複期血清與奧密克戎的中和能力大幅度下降，中國的數據顯示奧密克戎較原始株有17.4倍的下降，國際的數據顯示奧密克戎較原始株有9—32.8倍的降低。 
第二個原因則是，國際研究已經發現，無論哪種疫苗，兩針接種後對奧密克戎變異株的保護力發生了顯著下降，不能再阻擋疫情的播散。 英國和美國的數據已經顯示，歐美國家兩針疫苗接種率即使高達80%以上，仍然不能阻擋疫情的播散。 
我們團隊此次研究中發現，兩針疫苗針對奧密克戎變異株的抗體滴度下降較為明顯，中和抗體滴度下降至6.04，較原始株降低了約10倍。 在兩針疫苗接種後14天，80%的血清標本對奧密克戎變異株的中和抗體滴度都低於檢測下限。 這一結論和國外近日多個研究相符。 輝瑞的BNT162b2疫苗研究顯示，兩針後的人體血清對於奧密克戎的中和抗體滴度下降到了6，較原始株降低了約25倍。 
這種下降後的抗體水平不足以阻擋變異病毒的傳播。 但是國際上目前提倡的第三針加強接種是否能夠提供保護？中國的第三針接種策略能否構築足夠的免疫屏障？
國家傳染病醫學中心對三針疫苗（同源與異源接種）接種後血清中和奧密克戎效價進行了評估
國家傳染病醫學中心（複旦大學附屬華山醫院）團隊近日快速響應，在全球範圍內首次評估了兩針滅活疫苗接種受試者，第三針同源加強受試者及第三針重組蛋白疫苗異源加強受試者血清對奧密克戎的中和能力。 通過中國數據，可以和國際近期的研究進行印證，為應對奧密克戎的未來提供近期的努力方向。 
我們此次研究的結果顯示，在滅活疫苗同源第三針加強14天後，血清中對疫苗原始株、德爾塔株以及奧密克戎株的中和抗體滴度分別提升到285.6,250.8 和48.73。 如果用重組亞單位蛋白苗異源第三針加強14天，血清中對原始株、德爾塔株以及奧密克戎株的中和抗體滴度分別提升到1436, 1501 和95.86。 無論是何種類型第三針加強後，血清標本對奧密克戎株的中和抗體滴度陽性率均達到了100%。 這意味著三針加強策略可以提供一定程度的保護，但其中，抗體的水平也存在差異。 這些研究證實，在兩針滅活疫苗的基礎上，同源和異源的第三針加強分別將人體對於奧密克戎株的中和能力提升了8.07倍和15.87倍。 同時，其對於疫苗原始株的中和抗體滴度也提升了4.24倍和21.31倍，這一結果和團隊前不久發表在Cell Research上的研究相符，均提示了第三針加強可以有效提升包括對於原始株和變異株的中和能力。 
圖 4 ｜本團隊發表在《Cell Research》上的研究。 
近期國際數據的發表同樣顯示，在第三針加強後，中和抗體滴度得到了顯著的提升。 但是，研究同時提示，相較於其他變異株，奧密克戎株可導致約10倍的抗體滴度降低。 德國發表的輝瑞疫苗第三針加強研究發現，輝瑞疫苗第三針加強接種後，血清中奧密克戎株的中和抗體滴度較原始株下降了約6倍。 而以色列的一項研究顯示，輝瑞疫苗第三針加強接種後，血清中奧密克戎株的中和抗體滴度較原始株下降了約8倍。 
綜合以上研究顯示，加強疫苗接種可部分減少人體奧密克戎株中和抗體水平下降的比例，提升群體對於奧密克戎變異株的保護力。 但奧密克戎株相較於其他變異株仍更容易發生逃逸。 這預示著未來全面接種第三針後，病毒仍可能會維持一定水平的傳播。 但第三針疫苗接種策略仍具有顯著降低疾病的重症與危重症比例的潛力。 根據近期南非與歐美的數據觀察，住院率與病死率尚未出現顯著升高。 
圖 5｜英國每日住院人數
圖 6｜英國7日平均病死率
展望未來
新冠病毒千變萬化，奧密克戎株的出現更是把微生物進化適應生存的能力發揮到極致。 但盡管如此，生物進化的底層邏輯沒有改變。 傳染性疾病流行的一個常見現象是感染過的人對病毒會有抵抗力，但是隨著抗體的逐漸消失，或者病毒的變異，則可能發生重複感染。 奧密克戎的出現透露出新冠病毒演化的規律。 盡管我們還不能完全判斷這個病毒的進化結局，是更像麻疹水痘，抑或更像普通冠狀病毒如 229E，或者更像流感，但是現在看起來它是自成一路。 目前的初步數據顯示，病毒對於自然感染具有明確的逃避能力，關鍵的節點可能在於疫苗的強化接種策略在何種程度上與病毒變異會達到平衡，這將決定該疾病在人類社會中進化的未來結局。 
基於目前已有的研究數據，我們可以做出如下判斷：
疫苗加強接種可以提升免疫屏障，但是不能完全阻擋奧密克戎傳播。 已有的中國與國際數據均顯示了奧密克戎變異株傳播速度遠高於德爾塔，雖然其致病力可能會略低於德爾塔株，但仍然會在部分病例中引起重症。 疫苗強化接種可以部分抵消病毒變異帶來的加速傳播，但是其保護率仍然較德爾塔病毒有所下降，因此最終的結局可能是即使做了加強疫苗接種，還是不能完全阻擋疾病的傳播。 但是加強接種很有可能具備降低群體重症化與死亡的能力，當然，這一點還要從後面兩周的住院率及病死率上獲得更為確切的數據。 
目前強化公共衛生與社會措施（PHSM）以及第三針疫苗加強接種是全球能夠形成群體對奧密克戎變異株防疫屏障的最好策略。 通過時間換空間，通過強化的免疫屏障，降低變異株的致病性。 目前，我們應基於全球各個地區各自的疫苗接種現狀，盡快推廣第三針疫苗加強接種，優化疫苗接種策略，最大程度加快對奧密克戎株免疫屏障的建立。 
後續如果病毒進一步變異，不排除可能進入與流感病毒疫苗接種類似的防控策略，通過加大疫苗接種的頻度，來應對病毒發生的變異。 但是可喜的是，病毒迄今為止，只能不斷地依靠抗原漂移來逃避人類建立的免疫屏障（無論是自然感染還是免疫接種）。 即便是奧密克戎這種級別的基因變異，往往還是難以徹底逃避人類通過優化免疫策略所構建的高免疫屏障，特別是免疫屏障除了體液免疫之外，還有細胞免疫，以及機體在免疫強度下降後仍然存在的免疫記憶。 
圖 7｜德爾塔株與奧密克戎株刺突蛋白的S1區域突變比較
總結
奧密克戎變異可能還不是病毒進化的終點，它最終要以什麼樣的形式生存下來，現在還不知道，可能如英國愛丁堡大學的演化生物學家Andrew Rambaut 所說，“新冠病毒可能還沒決定好。 ”不過，目前看起來，無論是中國的第三針數據，還是國際的第三針數據，至少現在命運還掌握在人類手中。 正如世衛組織在2021年12月20日聲稱的“2022年必須終止新冠大流行”，我們想這句話應該是有底氣的。

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出品 | 華山感染

文字 | 艾靜文，張文宏

編輯 | 艾靜文，張昊澄，張怡，林可

審閱 | 仇超，張文宏

新冠這樣的病毒與人類博弈相信不是自今日始。如季節性流感、季節性冠狀病毒229E、HKU1等，無不保留了遠古以來人類免疫系統與病原體搏鬥的痕跡。我們體內現在殘留的免疫記憶與免疫屏障雖經數萬年，至今仍發揮重要的作用。

近兩年我們與新冠的博弈，仍然保留著人類自誕生以來免疫系統與病原體博弈過程中建立的免疫應答模式，但因為疫苗等現代科技的問世，也改變了21世紀人類與病毒博弈的策略。今天的人類希望能夠戰勝病毒，但不是依靠長期群體免疫與犧牲大量人口建立免疫屏障這一模式。

今天的流行病學、臨床醫學、分子生物學、免疫學、結構生物學等科學技術的發展，讓我們可以在微觀和宏觀不同維度，直播病毒的變異、人類的反擊以及兩者博弈的全過程與走向。這種情況在歷史上從未發生過，但正是我們現在所親歷的，而隨著奧密克戎株的出現，新冠疫情的未來流行趨勢似乎變得更加充滿不確定性。

今天，國家傳染病醫學中心（複旦大學附屬華山醫院）正式在Emerging Microbes& Infections上發表了中國首篇經過同行評議的疫苗加強接種對於奧密克戎株免疫評估的結果。讓我們聚焦最新的數據，特別是我們中國自己的和國際的數據，來觀察和追蹤這場大流行的走向與結局。

圖 1｜中國首篇經過同行評議的疫苗加強接種對於奧密克戎株免疫評估

奧密克戎毒株確立了主導地位，自然感染與兩針疫苗接種無法阻止其傳播

這場戰爭不僅僅存在於病毒與人類之間，還存在於病毒本身之間。奧密克戎變異株誕生之後，即刻與新冠霸主德爾塔變異株展開了進化之戰。2021年11月26日，世界衛生組織（WHO）宣布將新變異株 B.1.1.529 命名為“奧密克戎”，並列為受關注變異株（Variant of concern, VOC），即風險等級最高的新冠病毒變異株。不到4周，今天奧密克戎感染已占全美新增新冠感染數字的大約73%，而一周前，該變異毒株感染所占的比例還僅僅是13%左右。在英國大部分地區，奧密克戎變異毒株的感染數量，正在以每48小時內即翻一倍的速度蔓延。

圖 2｜美國每周新增病例變異株比例及美國各地區變異株比例

這主要基於兩個原因。首先是自然感染建立的免疫屏障被奧密克戎跨越。倫敦帝國理工學院近期發表的一項研究顯示，奧密克戎變異株發生再感染的風險比德爾塔高出5.4倍，既往感染新冠的患者體內抗體對奧密克戎的保護率可能低至19%。

圖 3 ｜英國新發病例數綠色為正常病例，紫色為S靶標脫失病例（奧密克戎可能）

今天我們團隊正式發表的數據和國際的數據均證實康複期血清與奧密克戎的中和能力大幅度下降，中國的數據顯示奧密克戎較原始株有17.4倍的下降，國際的數據顯示奧密克戎較原始株有9—32.8倍的降低。

第二個原因則是，國際研究已經發現，無論哪種疫苗，兩針接種後對奧密克戎變異株的保護力發生了顯著下降，不能再阻擋疫情的播散。英國和美國的數據已經顯示，歐美國家兩針疫苗接種率即使高達80%以上，仍然不能阻擋疫情的播散。

我們團隊此次研究中發現，兩針疫苗針對奧密克戎變異株的抗體滴度下降較為明顯，中和抗體滴度下降至6.04，較原始株降低了約10倍。在兩針疫苗接種後14天，80%的血清標本對奧密克戎變異株的中和抗體滴度都低於檢測下限。這一結論和國外近日多個研究相符。輝瑞的BNT162b2疫苗研究顯示，兩針後的人體血清對於奧密克戎的中和抗體滴度下降到了6，較原始株降低了約25倍。

這種下降後的抗體水平不足以阻擋變異病毒的傳播。但是國際上目前提倡的第三針加強接種是否能夠提供保護？中國的第三針接種策略能否構築足夠的免疫屏障？

國家傳染病醫學中心對三針疫苗（同源與異源接種）接種後血清中和奧密克戎效價進行了評估

國家傳染病醫學中心（複旦大學附屬華山醫院）團隊近日快速響應，在全球範圍內首次評估了兩針滅活疫苗接種受試者，第三針同源加強受試者及第三針重組蛋白疫苗異源加強受試者血清對奧密克戎的中和能力。通過中國數據，可以和國際近期的研究進行印證，為應對奧密克戎的未來提供近期的努力方向。

我們此次研究的結果顯示，在滅活疫苗同源第三針加強14天後，血清中對疫苗原始株、德爾塔株以及奧密克戎株的中和抗體滴度分別提升到285.6,250.8 和48.73。如果用重組亞單位蛋白苗異源第三針加強14天，血清中對原始株、德爾塔株以及奧密克戎株的中和抗體滴度分別提升到1436, 1501 和95.86。無論是何種類型第三針加強後，血清標本對奧密克戎株的中和抗體滴度陽性率均達到了100%。這意味著三針加強策略可以提供一定程度的保護，但其中，抗體的水平也存在差異。這些研究證實，在兩針滅活疫苗的基礎上，同源和異源的第三針加強分別將人體對於奧密克戎株的中和能力提升了8.07倍和15.87倍。同時，其對於疫苗原始株的中和抗體滴度也提升了4.24倍和21.31倍，這一結果和團隊前不久發表在Cell Research上的研究相符，均提示了第三針加強可以有效提升包括對於原始株和變異株的中和能力。

圖 4 ｜本團隊發表在《Cell Research》上的研究。

近期國際數據的發表同樣顯示，在第三針加強後，中和抗體滴度得到了顯著的提升<4>。但是，研究同時提示，相較於其他變異株，奧密克戎株可導致約10倍的抗體滴度降低。德國發表的輝瑞疫苗第三針加強研究發現，輝瑞疫苗第三針加強接種後，血清中奧密克戎株的中和抗體滴度較原始株下降了約6倍。而以色列的一項研究顯示，輝瑞疫苗第三針加強接種後，血清中奧密克戎株的中和抗體滴度較原始株下降了約8倍。

綜合以上研究顯示，加強疫苗接種可部分減少人體奧密克戎株中和抗體水平下降的比例，提升群體對於奧密克戎變異株的保護力。但奧密克戎株相較於其他變異株仍更容易發生逃逸。這預示著未來全面接種第三針後，病毒仍可能會維持一定水平的傳播。但第三針疫苗接種策略仍具有顯著降低疾病的重症與危重症比例的潛力。根據近期南非與歐美的數據觀察，住院率與病死率尚未出現顯著升高。

圖 5｜英國每日住院人數

圖 6｜英國7日平均病死率

展望未來

新冠病毒千變萬化，奧密克戎株的出現更是把微生物進化適應生存的能力發揮到極致。但盡管如此，生物進化的底層邏輯沒有改變。傳染性疾病流行的一個常見現象是感染過的人對病毒會有抵抗力，但是隨著抗體的逐漸消失，或者病毒的變異，則可能發生重複感染。奧密克戎的出現透露出新冠病毒演化的規律。盡管我們還不能完全判斷這個病毒的進化結局，是更像麻疹水痘，抑或更像普通冠狀病毒如 229E，或者更像流感，但是現在看起來它是自成一路。目前的初步數據顯示，病毒對於自然感染具有明確的逃避能力，關鍵的節點可能在於疫苗的強化接種策略在何種程度上與病毒變異會達到平衡，這將決定該疾病在人類社會中進化的未來結局。

基於目前已有的研究數據，我們可以做出如下判斷：

疫苗加強接種可以提升免疫屏障，但是不能完全阻擋奧密克戎傳播。已有的中國與國際數據均顯示了奧密克戎變異株傳播速度遠高於德爾塔，雖然其致病力可能會略低於德爾塔株，但仍然會在部分病例中引起重症。疫苗強化接種可以部分抵消病毒變異帶來的加速傳播，但是其保護率仍然較德爾塔病毒有所下降，因此最終的結局可能是即使做了加強疫苗接種，還是不能完全阻擋疾病的傳播。但是加強接種很有可能具備降低群體重症化與死亡的能力，當然，這一點還要從後面兩周的住院率及病死率上獲得更為確切的數據。

目前強化公共衛生與社會措施（PHSM）以及第三針疫苗加強接種是全球能夠形成群體對奧密克戎變異株防疫屏障的最好策略。通過時間換空間，通過強化的免疫屏障，降低變異株的致病性。目前，我們應基於全球各個地區各自的疫苗接種現狀，盡快推廣第三針疫苗加強接種，優化疫苗接種策略，最大程度加快對奧密克戎株免疫屏障的建立。

後續如果病毒進一步變異，不排除可能進入與流感病毒疫苗接種類似的防控策略，通過加大疫苗接種的頻度，來應對病毒發生的變異。但是可喜的是，病毒迄今為止，只能不斷地依靠抗原漂移來逃避人類建立的免疫屏障（無論是自然感染還是免疫接種）。即便是奧密克戎這種級別的基因變異，往往還是難以徹底逃避人類通過優化免疫策略所構建的高免疫屏障，特別是免疫屏障除了體液免疫之外，還有細胞免疫，以及機體在免疫強度下降後仍然存在的免疫記憶。

圖 7｜德爾塔株與奧密克戎株刺突蛋白的S1區域突變比較

總結

奧密克戎變異可能還不是病毒進化的終點，它最終要以什麼樣的形式生存下來，現在還不知道，可能如英國愛丁堡大學的演化生物學家Andrew Rambaut 所說，“新冠病毒可能還沒決定好。”不過，目前看起來，無論是中國的第三針數據，還是國際的第三針數據，至少現在命運還掌握在人類手中。正如世衛組織在2021年12月20日聲稱的“2022年必須終止新冠大流行”，我們想這句話應該是有底氣的。