mRNA疫苗遞送技術溯源：一場關於科學、專利、財富的角力

福布斯中國

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2020年夏天，新冠疫情迅速蔓延，全球每天都有超過20萬人被感染。某一日，輝瑞CEO Albert Bourla和BioNTech CEO Uur ahin登上了一架行政飛機，前往奧地利克洛斯特新堡（Klosterneuburg）山區。兩人的目的地是位於多瑙河西岸的一家名為Polymun Scientific Immunbiologische Forschung的小型制造工廠，任務則是讓其為自己公司的新冠疫苗生產盡可能多的脂質納米顆粒（LNP），當時疫苗正迅速獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的緊急授權。這款輝瑞與BioNTech聯合開發的疫苗采用了mRNA技術，其可以指導人體免疫系統抗擊新冠病毒。但為了使其安全地進入人體細胞，mRNA需要被包裹在被稱為脂類的微小脂肪碎片中。Polymun Scientific Immunbiologische Forschung是世界上為數不多的脂質納米顆粒制造工廠，為了增加談判成功率，Albert Bourla堅持要求Uur ahin一起去。“mRNA疫苗成功的關鍵並不在於如何構建一個mRNA分子，而是如何確保mRNA分子能進入到人體細胞並給出指令。”Albert Bourla表示。輝瑞、BioNTech、Moderna是如何成功創造出遞送技術的呢？這裏面其實涉及一個長達15年的、充斥著法律鬥爭、背叛、欺騙的過程。不過清楚的是，該技術並不是由輝瑞、BioNTech、Moderna或任何其它主要疫苗公司在內部發明的。《福布斯》長達數月的調查結果顯示，對mRNA疫苗遞送技術做出最大貢獻的是一位鮮為人知的57歲加拿大生化學家Ian MacLachlan。作為Protiva Biotherapeutics和Tekmira Pharmaceuticals兩家小公司的首席科學官，MacLachlan曾帶領團隊開發出了這項技術。然而，今天沒有一家大型制藥公司公開承認他的創舉，MacLachlan也沒有從該技術中獲得任何收益。“我不打算將人生花費在處理與該技術相關的後續事宜上，但我無法逃避它。”MacLachlan表示。“我早上一看新聞，50%都是關於疫苗的，到處都是，而我毫不懷疑這些疫苗正使用我們開發的技術。”

Ian MacLachla

“我們不一樣”Moderna極力否認其mRNA疫苗使用了MacLachlan的遞送技術，BioNTech則對此進行了謹慎的評論。涉及該技術的法律訴訟懸而未決，相關的大筆資金也危如累卵。輝瑞、BioNTech、Moderna將在2021年賣出價值450億美元的疫苗，不過這裏面一分錢都不會給到MacLachlan。像Gritstone Oncology等其它新冠疫苗制造商則在最近獲准在產品銷售額的5%至15%範圍內使用MacLachlan旗下公司的遞送技術。雖然MacLachlan不再擁有這項技術的經濟權益，但輝瑞、BioNTech、Moderna的疫苗特許使用權僅在2021年就可能為其帶來67.5億美元的收入。諷刺的是，美國總統拜登曾提議放棄新冠疫苗專利，這將使得與MacLachlan相關的知識產權不太可能成為其財富來源。盡管制藥公司們否認了，但提交給FDA的科學論文和監管性文件顯示，輝瑞、BioNTech、Moderna采用的疫苗遞送系統與MacLachlan團隊的非常相似——經過一個涵蓋乙醇和T型連接裝置在內的混合過程後，一個包含著四種脂類的成分將mRNA封裝在高密度顆粒裏。

輝瑞 CEO Albert Bourla，該公司預計今年在新冠疫苗上能獲得260億美元收入。

多年來，Moderna一直聲稱公司使用的是自己研發的遞送技術，但當其在老鼠身上測試新冠疫苗時，卻使用了與MacLachlan技術相同的四種脂質，而且比例相同。Moderna堅持認為疫苗的臨床前配方與疫苗本身不一樣。其隨後提交的監管性文件顯示，公司的疫苗確實使用了與MacLachlan遞送技術相同的四種脂類，但其中一種脂類是有公司專利的，而且其使用比例“略有改動”。輝瑞和BioNTech的情況也類似。FDA文件顯示，它們的疫苗遞送技術使用了相同的四種脂質，比例與MacLachlan團隊在幾年前申請專利時的比例幾乎完全一致，盡管其中一種脂質是新的“專利版本”。並不是每個人都忽視了MacLachlan。曾為mRNA療法打下基礎、並於2013年加入BioNTech的Katalin Karikó就表示，“脂質納米顆粒的發明在很大程度上要歸功於Ian MacLachlan。”作為新一輪諾貝爾獎的有力競爭者，Karikó對MacLachlan此前沒有利用自己的技術幫她建立遞送系統耿耿於懷。“他可能是一位偉大的科學家，但缺乏遠見。”七年前， MacLachlan辭去了在Tekmira的職位，也因此放棄了任何潛在的、與其發明相關的經濟回報。在生物制藥行業裏，圍繞著遞送技術的法律鬥爭和組織內訌讓他深受傷害。MacLachlan的情緒很複雜。他可能被忽視了，但他知道自己在拯救世界上出了一份力。“有那麼一群人為這項遞送技術的發展獻出了寶貴的人生、真心和靈魂。”起源山頂上的Hohentübingen城堡俯瞰著德國的城鎮Tübingen。2013年10月，時任Tekmira首席科學官的MacLachlan艱難地爬上山，到城堡參加第一屆國際mRNA健康大會（International mRNA Health Conference）的雞尾酒派對。那天晚上，MacLachlan和Moderna CEO Stéphane Bancel聊了起來。前者建議Tekmira和Moderna應該進行合作，共同使用他創新的藥物遞送技術，但後者表示太貴了。這番交流讓MacLachlan心中不快，而已被Tekmira解雇5年的前同事Thomas Madden的在場更是加劇了這種感覺。當時，MacLachlan已經花了十多年時間研究遞送技術，可是Bancel似乎更有興趣和出身倫敦的Madden合作。MacLachlan與Madden的不和是疫苗遞送技術爭議的根源。兩人相識於25年前，當時他們都在溫哥華一家名叫Inex Pharmaceuticals的小型生物技術公司工作。擁有生物化學博士學位的MacLachla於1996年加入該公司，是他在密歇根大學基因實驗室完成博士後研究之後的第一份工作。

Thomas Madden，Ian MacLachla的對手。

Inex由其首席科學官Pieter Cullis聯合創立。現年75歲的Cullis是一位物理學家，曾在英屬哥倫比亞大學任教。在那裏，他創辦了幾家生物技術公司，培養了一個精英科學家群體，並使溫哥華成為了脂質化學研究的熱土。當時的Inex已經研發出了一款小分子化療候選藥物，但Cullis對基因治療也很感興趣。他的目標是將DNA或RNA等大分子遺傳物質放入一個脂泡中，這樣它們就可以作為藥物被安全地運送到細胞內部。這是生物化學家幾十年來的夢想，但一直未能實現。通過一種將清潔劑與液體混合的新方法，Cullis的團隊已經成功地將小片段的DNA封裝在了被稱為脂質體（liposomes，又稱為人工膜泡）的微觀氣泡中。不幸的是，該技術不能以醫學上有用的方式持續提供基因治療所需的大分子。他們嘗試了其它方法，包括使用乙醇，可是都失敗了。Cullis說：“我們對所有脂質納米顆粒部件進行了組合，卻沒能讓它對遺傳物質起作用。”Inex是一家企業，不是一個研究實驗室，所以公司在之後將研發重點轉向了更有前景的化療藥物，基因治療小組則大部分被解散了，只靠MacLachlan管理著遺留下來的成員，而他也在2000年的時候決定離職。不過Cullis並沒有讓他完全離開，而是說服了其將公司的遞送技術資產剝離出來，以成立一家新公司。於是，Protiva Biotherapeutics誕生了，MacLachlan成了首席科學官，Inex則持有該公司少數股權。隨後， MacLachlan聘請了Mark Murray來擔任CEO。現年73歲的Murray擁有生物化學博士學位，曾長期擔任美國生物技術公司高管。不久之後，Protiva的兩位化學家Lorne Palmer和Lloyd Jeffs就有了一個重要的發現，這催生了一種新的液體混合方法。他們把溶解在乙醇中的脂質放在一個T型連接裝置的一側，而在另一側則是溶解在鹽水中的遺傳物質，然後讓兩種溶液相互射向對方。他們終於看到了自己一直期待的時刻：兩種溶液碰撞的結果就是脂質形成了一個高密度的納米粒子，並且它立即將遺傳物質包裹了起來。這個方法非常簡單，也很有效。MacLachlan稱：“和這次的結果相比，我們以前使用過的各種方法都顯得非常不穩定且無效，完全不適合規模化制造。”於是，他領導的團隊很快開發了出一種由四種特定脂質組成的新的脂質納米顆粒。雖然這些脂質都是Inex在實驗中用過的，但MacLachlan團隊的脂質納米顆粒有一個緊密的核心，這與Inex開發的囊狀脂質體氣泡明顯不同。另外，團隊還想出了四種脂類的具體比例，從而令其效果達到最優。所有這些發明都申請了專利。輝瑞和Moderna的新冠疫苗采用了一種基於mRNA分子的基因療法。不過，Protiva的科學家最初傾向於使用另一種基於RNAi的基因療法。mRNA能指示身體制造治療性蛋白質，而RNAi的目標則是在不良基因引發疾病之前使其保持靜默。有了MacLachlan的遞送技術，Protiva開始與美國馬薩諸塞州的生物技術公司Alnylam合作，令RNAi療法變得可行。與此同時，在FDA拒絕加速審批其化療藥物後，Inex陷入了經營困境，不得不解雇大部分員工。盡管幾年前剛剛剝離出了Protiva，但Inex還是回到了藥物遞送領域，並與Alnylam展開合作。2005年，Cullis辭職，只留下MacLachlan的老對手Madden來管理Inex的遞送業務。2006年，Protiva和Alnylam在《自然》雜志上發表了一項具有里程碑意義的研究，證明了他們在猴子身上首次實現的有效基因沉默，該研究使用的就是MacLachlan團隊開發的遞送技術。之後，Alnylam又開發了Onpattro。這是一種用於治療患有某種遺傳疾病的成人神經損傷的RNAi藥物，並即將成為FDA有史以來批准的第一款RNAi藥物。監管文件顯示，Alnylam在Onpattro的研發過程中也使用了MacLachlan的遞送技術——但有一個例外：對於四種脂質中的一種，Alnylam采用了其與Madden共同開發的改良版。糾紛2008年10月，被MacLachlan找來管理Protiva的Murray站在Tekmira的一個房間裏，這是一家他剛剛接管的小型上市空殼公司。與Protiva一樣，Tekmira也是由Inex公司創建的。雖然Inex在一年前破產了，但它在破產前將所有的剩餘資產都轉讓給了Tekmira。此刻，站在Murray面前的是大約15名前Inex公司的科學家，他們也是這筆資產轉讓的一部分，其中就有Madden。“不幸的是，我們不能繼續保留你們的崗位了。”Murray對他們說道。由於Inex和Protiva分別與Alnylam進行了遞送技術方面的合作，一場大規模的法律糾紛發生了，Madden被解雇也是其後果之一。這場糾紛持續了多年。每次出現技術迭代時，Murray和MacLachlan都會指責Madden和Cullis剽竊了他們的想法。被激怒的後者則斷以否認，而且有時還會反過來起訴Murray和MacLachlan，聲稱是他們采取了不當行為。第一輪訴訟在2008年達成和解：Protiva收購了Tekmira, 由Murray擔任其CEO，MacLachlan擔任首席科學官，Madden則被解雇。盡管遭遇了這場挫折，但Madden和Cullis還是在2009年成立了一家新公司，以繼續與Alnylam合作。作為回應，Tekmira起訴了Alnylam，稱這家公司與Madden和Cullis合謀，通過廉價的方式獲得了MacLachlan開發的遞送技術所有權。Alnylam否認有不當行為，並提出了反訴，表示其只是想與Madden和Cullis合作，因為他們創造了四種脂類之一的改良版本。新一輪法律糾紛在2012年得到了解決，Alnylam支付給Tekmira 6,500萬美元，並同意將數十項專利轉讓給Tekmira。這些專利包括Madden為Onpattro開發的改良脂類。根據協議，Cullis和Madden的新公司獲得了有限的許可，可以使用MacLachlan的遞送技術從零開始創造新的mRNA產品。在這場鬥爭中，匈牙利生化學家Katalin Karikó第一次出現在了MacLachlan的家門口。Karikó很早就意識到，MacLachlan的遞送技術是開啟mRNA療法潛力的關鍵。早在2006年，她就開始寫信給MacLachlan，敦促其將自己開創性的、經過化學改良的mRNA封裝在四脂遞送系統裏。但由於當時官司纏身，MacLachlan拒絕了她的提議。

Katalin Karikó，她有機會成為第58位獲得諾貝爾獎的女性。

Karikó沒有輕易放棄。2013年，她在與Tekmira高管們的會面中提出要搬到加拿大溫哥華，還表示要直接在MacLachlan手下工作。Tekmira拒絕了。“Moderna、BioNTech和CureVac都希望我為他們工作，但我的首選Tekmira卻不同意。”於是Karikó於2013年在入職了BioNTech。此時，Moderna CEO Bancel也在試圖解決遞送難題，並與Tekmira就合作進行了討論，但談判陷入僵局。Tekmira曾一度表示，若要達成協議，它需要先收到至少1億美元的預付款，外加使用費。面對如此情況，Moderna轉頭與Madden展開了合作，後者則在藥物遞送公司Acuitas Therapeutics與Cullis共事。2014年2月，MacLachlan年滿50歲。有一天，他的伴侶Karley Seabrook將其引到溫哥華的帝國劇院，那裏擠滿了雙方的朋友和家人。穿著婚紗的Seabrook給了MacLachlan一個驚喜：他們的兩個孩子站在面前，手中拿著寫有“你願意和媽媽結婚嗎?”的卡片。Seabrook從未想過結婚是件很重要的事，但與癌症的擦身而過改變了她的看法，而婚禮也將改變MacLachlan的人生。對於MacLachlan這種工作狂類型的科學家來說，與律師打交道和沒完沒了的公司運作已經讓他身心俱疲。2014年，MacLachlan離開了Tekmira，他賣掉了公司的股票，以6萬美元的價格購買了一輛二手的Winnebago Adventurer，然後帶著他的妻子、孩子和狗開始了橫跨加拿大5,200英裏的公路旅行。MacLachlan離開後，CEO Murray將Tekmira更名為Arbutus BioPharma，並決定公司應該專注於與紐約藥物開發公司Roivant Sciences合作開發乙肝治療藥物。不過，他保留了四脂類藥物遞送系統的專利所有權。之後，Madden的Acuitas將遞送技術轉授給了Moderna，以便後者能將其用於開發mRNA流感疫苗。可是Murray認為Madden沒有權利這麼做。他在2016年發出通知，打算終止與Acuitas的許可協議。兩個月後，Acuitas在溫哥華提起訴訟，否認違反了任何協議，而Murray提出了反訴，雙方開啟了新一輪法律鬥爭。但重要的是，這次的訴訟直接涉及到了mRNA。兩年後，雙方和解。除了Moderna已經啟動開發的四種產品，Murray終止了Madden在采用MacLachlan遞送技術方面的許可（Murray還失去了對Madden部分技術的權利）。為了防止此類事件再次發生，Murray和Roivant共同創建了另一家公司Genevant Sciences，以專門掌握與四脂遞送技術相關的知識產權和商業化權利。

Moderna CEO Stéphane Bancel，去年四月他憑借新冠疫苗生意首次成為億萬富豪。

一些公司很快對該技術產生了興趣。在Genevant Science成立幾個月後，BioNTech CEO ahin與其達成了協議，從而將該遞送技術用於BioNTech現有的五個mRNA癌症項目。兩家公司還同意一同研究其它5個針對罕見疾病的mRNA項目。協議中沒有關於將遞送技術用於完全不可預見事情的條款，比如新冠。Moderna則采取了不同的策略。該公司向美國專利商標局提起訴訟，尋求取消與MacLachlan遞送技術相關的一系列專利保護，而該技術目前由Genevant Science控制。但在2020年7月，當Moderna推動其新冠疫苗通過臨床試驗時，有一個仲裁機構基本上維持了“專利有效”的判決結果，Moderna則提出了申訴。在輝瑞、BioNTech、Moderna的新冠疫苗獲得批准後，賓夕法尼亞大學著名的mRNA研究員Drew Weissman在一份行業刊物上總結道，這些公司的疫苗都使用了“類似於Alnylam Onpattro產品”的遞送系統，但都使用了四種脂類的其中一種的“專有版本”，以及T型連接裝置。Madden曾參與過輝瑞與BioNTech合作的疫苗遞送系統的開發，並表示自己使用了四種脂類中的兩種的“增強版本”。他稱，如果沒有其團隊對脂質的改進，Onpattro和輝瑞、BioNTech的疫苗都不會獲得FDA的批准。抄襲還是創新？但MacLachlan拒絕將這些改變稱為“迭代創新”。在給《福布斯》的一份書面聲明中，Moderna的企業事務主管Ray Jordan表示：“我可以證實，我們確實獲得了Tekmira的某些老產品的授權。但我們的新產品（包括新冠疫苗）已經是新技術的產物了。”BioNTech拒絕置評，而輝瑞的首席科學官Mikael Dolsten指出，輝瑞與BioNTech合作的新冠疫苗完全處於專利許可的範圍之內。在創造出第一個被授權的mRNA產品時，輝瑞就修改了遞送系統。Dolsten還說：“在面對小範圍使用和大範圍使用時，技術的實際應用流程是不同的。如果事物之間有相似的名稱和相似的摩爾比（Molar Ratio），人們在假設‘其就是相同事物’時便要加倍謹慎。”Genevant Science也拒絕置評，但它正面臨一場艱苦的戰鬥。今年5月，拜登政府支持放棄對新冠疫苗的知識產權保護。此舉可能會對Moderna、BioNTech和輝瑞有利，因為它會阻止Genevant Science對這些公司進行的任何疫苗技術方面的索賠行動。對MacLachlan來說，他在可能是近一個世紀以來最重要的醫學進步中的作用差一點被抹去了。“我確實覺得自己做出了貢獻。”他說。“我對這項技術有著複雜的感覺，而且我也知道它的起源。”