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《細胞》子刊：他汀“兩面三刀”，癌細胞“遊移不定”

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2022年2月05日 -
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他汀類藥物（Statins，下文簡稱他汀）常被用於預防心髒病發作（Heart Attack）或中風（Stroke），能夠降低血液中的膽固醇水平，40歲以上人群中平均每4人中就有1人服用此類藥物。 
就是這樣一類藥物，在胰腺癌的治療中表現出了另一番功效——抗癌。 有研究結果顯示，在服用他汀 超過4年的患者中，胰腺癌的風險值降低了80%；且他汀藥物與胰腺癌患者生存率升高有關。 
作為控制心腦血管疾病的常用藥物，他汀又是如何具備抗癌功效的呢？難道他汀還有其他未知功效嗎？
事實上他汀還有增強癌細胞轉移的能力，這項能力恰恰給予了它抗癌的技能。 
近期，來自杜伊斯堡-埃森大學和斯坦福大學的研究人員在《細胞報告》雜志發表論文，他們發現， 他汀能夠通過調節癌細胞的可塑性（cellular plasticity）來控制癌細胞的發展及轉移。 具體地說，他汀提高了癌細胞的轉移能力但卻降低了其定殖能力。 
那麼這其中的分子機理包括哪些呢？讓我們隨著研究人員來一探究竟。 
論文首頁截圖
細胞可塑性對於癌細胞的發生、轉移、定殖至關重要，其中上皮細胞與間充質細胞形態之間的互相轉化（Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT和Mesenchymal-to- epithelial, MET）是癌細胞完成上述過程的關鍵兩步。 
臨床上的許多藥品可能都具有影響細胞可塑性的能力，那麼這些藥品中對細胞可塑性影響較大的有哪些呢？為什麼他汀會被列為該團隊的研究重點呢？
事實上，在前期的實驗中，研究團隊使用了體內複合小分子篩庫平台對FDA批准的624類藥物進行了篩選， 氟伐他汀（Fluvastatin）作為得分較高的候選藥物進入了研究者的視線範圍。 
研究人員首先觀察了他汀處理對體外培養人胰腺癌細胞（PDAC）形態特征的影響，發現 他汀能夠誘導2D培養的細胞向間充質細胞形態轉變，且使得3D培養的細胞形成球狀的能力減弱、細胞間連接變松散。 
在分子機制上，他汀能夠阻斷3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）誘導酶HMGCR的合成，進而抑制HMG-CoA向甲羥戊酸（MVA）的轉變，而無論向2D還是3D培養的細胞中添加MVA，都可以使得細胞形態向上皮細胞轉變或恢複球狀生長能力。 
需要強調的是， 他汀處理並沒有抑制癌細胞的生長和增殖，說明細胞形態變化與該過程無關。 
他汀處理PDAC細胞系使得細胞向間充質細胞形態轉變，且細胞間連接變得松散，形成球狀生長的能力變弱
為了明確他汀誘導癌細胞形態變化的分子機制，研究團隊分析了胰腺癌細胞系ASPC1中相關蛋白及基因的變化情況，最終發現 三類通路中的蛋白表達水平在處理組與對照組中有顯著差異，它們分別是膽固醇代謝通路、細胞凋亡信號通路和Rho GTP酶信號通路。 
他汀處理後的膽固醇代謝通路中，HMGCR表達提高來幫助細胞合成新的膽固醇，但HMGCR下遊的MVA對於這個通路顯然更加重要，因為胞內膽固醇的二次合成主要依賴MVA的存在。 
細胞抗凋亡信號因子在他汀處理後被激活表達，以保證細胞能夠繼續存活而不至於凋亡失活。 
Rho GTP酶信號通路同樣因為他汀處理而大量表達，這樣細胞骨架和肌動蛋白束便能夠重塑和組裝，進而能夠維持完整的細胞形態以保證癌細胞保持極性生長狀態，以便其能夠對抗他汀對癌細胞轉移能力的抑制。 
在明確了上述幾類通路的分子機制後，研究團隊嘗試探索他汀介導的細胞形態轉化過程是否具有其他的細胞學功能，結果發現 他汀預處理的癌細胞轉移能力增強，凋亡率升高，但定殖能力下降。 
總結起來就是， 當膽固醇通路被抑制時（他汀處理），癌細胞的可塑性降低，容易形成EMT狀態。 當遊離的癌細胞需要變成MET狀態以便定殖時，由於他汀的存在又阻止了MET狀態的形成，進而抑制了癌細胞在其他部位的定殖。 
實驗室數據顯示， 他汀處理組的腫瘤大小和重量相比對照組而言都明顯減小，而當不再使用他汀處理時，腫瘤的生長又得以恢複。 
綜合以上內容，我們對他汀抗癌的分子機制做一個系統總結。 
當使用他汀處理細胞時，膽固醇合成通路受阻，細胞為了維持適當的膽固醇水平產生了多級胞內應答，這種反應機制會通過上調多種整合蛋白和層黏連蛋白的表達來誘導細胞向EMT形態轉化。 
由於他汀的存在，細胞一直維持在EMT狀態，而無法轉變為另外一種MET狀態，細胞可塑性被大大限制且無法在新的位置定殖。 
在實驗中還發現他汀對於初始形成的腫瘤細胞具有抑制其生長的能力，這表明不僅他汀服用能夠抑制癌細胞轉移，在剛被診斷有癌症風險的病人中使用此藥物或許還可以一定程度抑制癌症發展，使其變成了一種“抗癌”藥物。 這些發現都有助於臨床醫師在實踐中更好判斷此藥物的功效並合理利用此藥物，可能也為抗癌藥物的研發提供一些思路及啟發。 
參考資料：
1. Gong J, Sachdev E, Robbins LA, Lin E, Hendifar AE, Mita MM. Statins and pancreatic cancer. Oncol Lett. 2017;13(3):1035-1040. doi:10.3892/ol.2017.5572
3. Gupta PB, Pastushenko I, Skibinski A, Blanpain C, Kuperwasser C. Phenotypic Plasticity: Driver of Cancer Initiation, Progression, and Therapy Resistance. Cell Stem Cell. 2019;24(1):65-78. doi:10.1016/j.stem.2018.11.011
4. Brown MS, Goldstein JL. Multivalent feedback regulation of HMG CoA reductase, a control mechanism coordinating isoprenoid synthesis and cell growth. J Lipid Res. 1980;21(5):505-517.
6. Park HO, Bi E. Central roles of small GTPases in the development of cell polarity in yeast and beyond. Microbiol Mol Biol Rev. 2007;71(1):48-96. doi:10.1128/MMBR.00028-06
7. Wodarz A, Näthke I. Cell polarity in development and cancer. Nat Cell Biol. 2007;9(9):1016-1024. doi:10.1038/ncb433

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他汀類藥物（Statins，下文簡稱他汀）常被用於預防心髒病發作（Heart Attack）或中風（Stroke），能夠降低血液中的膽固醇水平，40歲以上人群中平均每4人中就有1人服用此類藥物。

就是這樣一類藥物，在胰腺癌的治療中表現出了另一番功效——抗癌。有研究結果顯示，在服用他汀 超過4年的患者中，胰腺癌的風險值降低了80%；且他汀藥物與胰腺癌患者生存率升高有關<1>。

作為控制心腦血管疾病的常用藥物，他汀又是如何具備抗癌功效的呢？難道他汀還有其他未知功效嗎？

事實上他汀還有增強癌細胞轉移的能力，這項能力恰恰給予了它抗癌的技能。

近期，來自杜伊斯堡-埃森大學和斯坦福大學的研究人員在《細胞報告》雜志發表論文<8>，他們發現， 他汀能夠通過調節癌細胞的可塑性（cellular plasticity）來控制癌細胞的發展及轉移。具體地說，他汀提高了癌細胞的轉移能力但卻降低了其定殖能力。

那麼這其中的分子機理包括哪些呢？讓我們隨著研究人員來一探究竟。

論文首頁截圖

細胞可塑性對於癌細胞的發生、轉移、定殖至關重要，其中上皮細胞與間充質細胞形態之間的互相轉化（Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT和Mesenchymal-to- epithelial, MET）是癌細胞完成上述過程的關鍵兩步<2, 3>。

臨床上的許多藥品可能都具有影響細胞可塑性的能力，那麼這些藥品中對細胞可塑性影響較大的有哪些呢？為什麼他汀會被列為該團隊的研究重點呢？

事實上，在前期的實驗中，研究團隊使用了體內複合小分子篩庫平台對FDA批准的624類藥物進行了篩選， 氟伐他汀（Fluvastatin）作為得分較高的候選藥物進入了研究者的視線範圍。

研究人員首先觀察了他汀處理對體外培養人胰腺癌細胞（PDAC）形態特征的影響，發現 他汀能夠誘導2D培養的細胞向間充質細胞形態轉變，且使得3D培養的細胞形成球狀的能力減弱、細胞間連接變松散。

在分子機制上，他汀能夠阻斷3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）誘導酶HMGCR的合成，進而抑制HMG-CoA向甲羥戊酸（MVA）的轉變<4>，而無論向2D還是3D培養的細胞中添加MVA，都可以使得細胞形態向上皮細胞轉變或恢複球狀生長能力。

需要強調的是， 他汀處理並沒有抑制癌細胞的生長和增殖，說明細胞形態變化與該過程無關。

他汀處理PDAC細胞系使得細胞向間充質細胞形態轉變，且細胞間連接變得松散，形成球狀生長的能力變弱

為了明確他汀誘導癌細胞形態變化的分子機制，研究團隊分析了胰腺癌細胞系ASPC1中相關蛋白及基因的變化情況，最終發現 三類通路中的蛋白表達水平在處理組與對照組中有顯著差異，它們分別是膽固醇代謝通路、細胞凋亡信號通路和Rho GTP酶信號通路。

他汀處理後的膽固醇代謝通路中，HMGCR表達提高來幫助細胞合成新的膽固醇，但HMGCR下遊的MVA對於這個通路顯然更加重要，因為胞內膽固醇的二次合成主要依賴MVA的存在。

細胞抗凋亡信號因子在他汀處理後被激活表達，以保證細胞能夠繼續存活而不至於凋亡失活。

Rho GTP酶信號通路同樣因為他汀處理而大量表達，這樣細胞骨架和肌動蛋白束便能夠重塑和組裝，進而能夠維持完整的細胞形態以保證癌細胞保持極性生長狀態，以便其能夠對抗他汀對癌細胞轉移能力的抑制。

在明確了上述幾類通路的分子機制後，研究團隊嘗試探索他汀介導的細胞形態轉化過程是否具有其他的細胞學功能，結果發現 他汀預處理的癌細胞轉移能力增強，凋亡率升高，但定殖能力下降。

總結起來就是，當膽固醇通路被抑制時（他汀處理），癌細胞的可塑性降低，容易形成EMT狀態。當遊離的癌細胞需要變成MET狀態以便定殖時，由於他汀的存在又阻止了MET狀態的形成，進而抑制了癌細胞在其他部位的定殖。

實驗室數據顯示， 他汀處理組的腫瘤大小和重量相比對照組而言都明顯減小，而當不再使用他汀處理時，腫瘤的生長又得以恢複。

綜合以上內容，我們對他汀抗癌的分子機制做一個系統總結。

當使用他汀處理細胞時，膽固醇合成通路受阻，細胞為了維持適當的膽固醇水平產生了多級胞內應答，這種反應機制會通過上調多種整合蛋白和層黏連蛋白的表達來誘導細胞向EMT形態轉化。

由於他汀的存在，細胞一直維持在EMT狀態，而無法轉變為另外一種MET狀態，細胞可塑性被大大限制且無法在新的位置定殖。

在實驗中還發現他汀對於初始形成的腫瘤細胞具有抑制其生長的能力，這表明不僅他汀服用能夠抑制癌細胞轉移，在剛被診斷有癌症風險的病人中使用此藥物或許還可以一定程度抑制癌症發展，使其變成了一種“抗癌”藥物。這些發現都有助於臨床醫師在實踐中更好判斷此藥物的功效並合理利用此藥物，可能也為抗癌藥物的研發提供一些思路及啟發。

參考資料：

1. Gong J, Sachdev E, Robbins LA, Lin E, Hendifar AE, Mita MM. Statins and pancreatic cancer. Oncol Lett. 2017;13(3):1035-1040. doi:10.3892/ol.2017.5572

3. Gupta PB, Pastushenko I, Skibinski A, Blanpain C, Kuperwasser C. Phenotypic Plasticity: Driver of Cancer Initiation, Progression, and Therapy Resistance. Cell Stem Cell. 2019;24(1):65-78. doi:10.1016/j.stem.2018.11.011

4. Brown MS, Goldstein JL. Multivalent feedback regulation of HMG CoA reductase, a control mechanism coordinating isoprenoid synthesis and cell growth. J Lipid Res. 1980;21(5):505-517.

6. Park HO, Bi E. Central roles of small GTPases in the development of cell polarity in yeast and beyond. Microbiol Mol Biol Rev. 2007;71(1):48-96. doi:10.1128/MMBR.00028-06

7. Wodarz A, Näthke I. Cell polarity in development and cancer. Nat Cell Biol. 2007;9(9):1016-1024. doi:10.1038/ncb433